李 平，趙俊軍，白 艷，張竹青

絨毛膜上皮癌是一種少見(jiàn)滋養(yǎng)葉細(xì)胞的高度惡性腫瘤，男女均可發(fā)病，但大多數(shù)見(jiàn)于女性［1-2］。絨毛膜上皮癌占睪丸生殖細(xì)胞腫瘤的0.19%，混有其他生殖細(xì)胞腫瘤成分者占睪丸生殖細(xì)胞腫瘤的8%。無(wú)論純絨毛膜上皮癌，還是混有其他生殖細(xì)胞腫瘤成分，在睪丸高發(fā)國(guó)家每10萬(wàn)個(gè)男性中有0.8個(gè)患者［3］。我院近來(lái)有1例睪丸原發(fā)性絨毛膜上皮癌伴有未成熟畸胎瘤，并見(jiàn)腹膜后及肺轉(zhuǎn)移，本文對(duì)其進(jìn)行了詳細(xì)的病理形態(tài)觀察及免疫組織化學(xué)檢查，探討其臨床表現(xiàn)、病理學(xué)特點(diǎn)及診治方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者，男，21歲，以“發(fā)現(xiàn)右側(cè)睪丸腫物1個(gè)月”于2011-10-08入院。既往身體健康。入院后查體:右側(cè)睪丸明顯增大，質(zhì)硬，表面光滑，透光試驗(yàn) (-)，大小8 cm×5 cm;左側(cè)睪丸及雙側(cè)附睪未見(jiàn)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查:血清人絨毛膜促性腺激素 (HCG) ＞10 000 U/L(參考范圍0～3.0 U/L)，血清甲胎蛋白 (AFP) ＞1 210 μg/L(參考范圍0～7 μg/L)。B超檢查右側(cè)睪丸囊實(shí)性混合性占位，大小7.2 cm×5.0 cm，雙側(cè)精索靜脈曲張。CT檢查示腹膜后巨大占位，大小13.0 cm×7.8 cm×6.0 cm，考慮為腹膜后轉(zhuǎn)移瘤。雙肺CT可見(jiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)灶，邊緣光滑，直徑＜1.0 cm，考慮為肺轉(zhuǎn)移瘤。肝膽脾超聲未見(jiàn)異常。臨床診斷:右側(cè)睪丸腫瘤，腹膜后轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移。

1.2 方法 病理標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛溶液固定，石蠟包埋，4 μm厚切片，蘇木精-伊紅 (HE)染色。免疫組織化學(xué)檢查采用SP法，操作按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。所用第一抗體包括HCG、細(xì)胞角蛋白 (CK)、AFP、膠質(zhì)纖維酸性蛋白 (GFAP)及胎盤(pán)堿性磷酸酶 (PLAP)。試劑和試劑盒均購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司。

2 結(jié)果

2.1 病理組織檢查

2.1.1 病理巨檢 送檢睪丸、附睪及精索，大小7 cm×6 cm×5 cm，睪丸剖開(kāi)，可見(jiàn)白膜，睪丸內(nèi)可見(jiàn)腫瘤大小6 cm×4 cm×4 cm，切面實(shí)性，灰紅，灰白，質(zhì)地中等，與周圍組織界限清。

2.1.2 病理鏡檢 鏡下可見(jiàn)在大量出血、壞死的背景中排列成不同結(jié)構(gòu)的瘤細(xì)胞。部分為合體滋養(yǎng)層細(xì)胞，典型的有數(shù)個(gè)大而不規(guī)則的、深染、界不清的核，胞質(zhì)嗜酸或嗜堿;部分為細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞，胞質(zhì)淡染或透明，有1個(gè)不規(guī)則多形核，有1個(gè)或2個(gè)核仁 (見(jiàn)圖1);另一部分由數(shù)量不等的未成熟的胚胎組織構(gòu)成，多為原始神經(jīng)管及神經(jīng)外胚層菊形團(tuán)，神經(jīng)上皮菊形團(tuán)內(nèi)襯擁擠的嗜堿粒細(xì)胞，核分裂像多見(jiàn)，可見(jiàn)嗜色素細(xì)胞，并見(jiàn)未成熟的間葉組織，為排列疏松的黏液樣間質(zhì)，伴灶狀未成熟軟骨組織 (見(jiàn)圖2)。

2.1.3 免疫組織化學(xué)檢查 滋養(yǎng)葉細(xì)胞陽(yáng)性，HCG陽(yáng)性 (見(jiàn)圖 3)，CK陽(yáng)性(見(jiàn)圖4)，AFP陽(yáng)性，神經(jīng)管周圍GFAP灶陽(yáng)性，PLAP陰性。

2.1.4 病理診斷 睪丸原發(fā)性絨毛膜上皮癌伴未成熟畸胎瘤 (見(jiàn)圖5)。

2.2 治療與預(yù)后 患者于我院泌尿外科行根治性睪丸切除術(shù)，雙肺腫瘤、腹膜后腫瘤未切除，術(shù)后轉(zhuǎn)入腫瘤科進(jìn)行化療和放療，化療6個(gè)療程，放療1個(gè)月，化療采用順鉑+博萊+VT16，臨床有一定的療效。入院時(shí)血清HCG＞10 000 U/L，經(jīng)過(guò)6次化療后HCG為1.35 U/L;入院時(shí)血清AFP＞1 210 μg/L，化療6次后10.6 μg/L。目前隨診9個(gè)月，患者一般狀況良好，CT顯示肺轉(zhuǎn)移灶縮小，入院時(shí)肺結(jié)節(jié)直徑約為1.0 cm，化療、放療后結(jié)節(jié)直徑約為0.8 cm。腹膜后腫瘤大小沒(méi)有明顯改變。

圖1 絨毛膜上皮癌成分，鏡下見(jiàn)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞和細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞，并見(jiàn)壞死 (HE×40)Figure 1 Chorionepithelioma component，syncytiotrophoblast cell，cytotrophoblast cell and necrosis seen under microscope

圖2 未成熟畸胎瘤成分，鏡下見(jiàn)原始神經(jīng)管及未成熟的軟骨 (HE×40)Figure 2 Immature teratoma component，archaeo-neural tube and immature cartilage seen under microscope

圖3 絨毛膜上皮癌，免疫組織化學(xué)，HCG陽(yáng)性 (HE×40)Figure 3 Immunohistochemical showing positive HCG in chorionepithelioma

圖4 絨毛膜上皮癌，免疫組織化學(xué)，CK陽(yáng)性(HE×40)Figure 4 Immunohistochemical showing positive CK in chorionepithelioma

圖5 右上角絨毛膜上皮癌成分，左下角未成熟畸胎瘤成分 (HE×40)Figure 5 Chorionepithelioma component on the upper-right corner and immature teratoma component on the lower-left corner under microscope

3 討論

3.1 流行病學(xué) 美國(guó)統(tǒng)計(jì)睪丸生殖細(xì)胞腫瘤的發(fā)病率為3.5/10萬(wàn) (白人)和0.9/10萬(wàn) (黑人)，其中睪丸絨毛膜上皮癌占1%;我國(guó)睪丸生殖細(xì)胞腫瘤發(fā)病率約1/10萬(wàn)［3］。無(wú)論是絨毛膜上皮癌，還是混有其他生殖細(xì)胞腫瘤成分，在睪丸癌高發(fā)國(guó)家每10萬(wàn)個(gè)男性中有0.8個(gè)患者［4］。

3.2 組織學(xué)發(fā)生 目前對(duì)絨毛膜上皮癌的發(fā)生無(wú)一致的認(rèn)識(shí)。一些研究認(rèn)為是生殖細(xì)胞自卵黃囊沿生殖嵴從前后移行過(guò)程中，部分停留在中途，后因某種分化呈絨毛膜上皮癌，所以在體軸附近部位始發(fā)。還有研究認(rèn)為，畸胎發(fā)生學(xué)說(shuō)，即多能原始生殖細(xì)胞在分化過(guò)程中，由于某種原因而形成生殖細(xì)胞腫瘤，所以絨毛膜上皮癌經(jīng)常與生殖細(xì)胞腫瘤并存［5］。

3.3 臨床表現(xiàn) 多為年輕患者，平均年齡25～30歲，最常見(jiàn)的癥狀是轉(zhuǎn)移性病變的相關(guān)癥狀。一般以肺部轉(zhuǎn)移癥狀常見(jiàn)［6］，包括咯血、呼吸困難、中樞神經(jīng)異常、嘔血、黑便、低血壓、貧血等［7］。本例患者睪丸發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)，雙側(cè)肺及腹膜后已有轉(zhuǎn)移?；颊哐蠬CG明顯增高，由于HCG與黃體生成素有交叉反應(yīng)，造成睪丸間質(zhì)細(xì)胞增生，約10%的患者有男性乳腺發(fā)育，HCG還可與促甲狀腺素有交叉反應(yīng)，患者可以有甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀［8］。AFP一般在睪丸單純絨毛膜上皮癌不增高，本例患者混有未成熟畸胎瘤，故HCG、AFP均增高。B超檢查對(duì)睪丸絨毛膜上皮癌的診斷可以提供較大的幫助，絨毛膜上皮癌易出現(xiàn)出血和壞死，B超顯像多表現(xiàn)為邊界欠清的混合回聲塊影伴無(wú)回聲區(qū)，如果睪丸的原發(fā)灶很小，B超僅能發(fā)現(xiàn)局灶性回聲異常，易被遺漏。所以，一旦懷疑睪丸患生殖細(xì)胞腫瘤，應(yīng)該反復(fù)對(duì)雙側(cè)睪丸進(jìn)行B超檢查。

3.4 病理特點(diǎn) 肉眼可見(jiàn)腫瘤組織有較廣泛的出血、壞死結(jié)節(jié)，這是絨毛膜上皮癌的一大特征。睪丸絨毛膜上皮癌?；煊衅渌臣?xì)胞腫瘤成分。鏡下可見(jiàn)兩部分組成，大部分區(qū)域?yàn)榻q毛膜上皮癌成分，腫瘤由合體滋養(yǎng)層細(xì)胞和細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞構(gòu)成，本例合并少部分由未成熟的胚胎組織，其內(nèi)可見(jiàn)原始神經(jīng)管及未成熟的軟骨組織等。免疫組織化學(xué):滋養(yǎng)葉細(xì)胞陽(yáng)性，HCG陽(yáng)性，CK陽(yáng)性，AFP陽(yáng)性，神經(jīng)管周圍GFAP灶陽(yáng)性，PLAP陰性。

3.5 鑒別診斷

3.5.1 精原細(xì)胞瘤 精原細(xì)胞瘤是睪丸最常見(jiàn)的腫瘤，占睪丸生殖細(xì)胞腫瘤的40% ～50%。多發(fā)生在35～45歲，平均年齡40歲，絕大多數(shù)患者臨床表現(xiàn)為睪丸腫大，1%～3%的患者首發(fā)癥狀是轉(zhuǎn)移［9］。光鏡:腫瘤細(xì)胞較大，大小一致，核大圓形，位于中央，核膜清，病理性核分裂常見(jiàn)。腫瘤呈片狀分布，間質(zhì)可見(jiàn)數(shù)量不等的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。部分精原細(xì)胞瘤中含有合體滋養(yǎng)層細(xì)胞，需與絨毛膜上皮癌鑒別。絨毛膜上皮癌由合體滋養(yǎng)層和細(xì)胞滋養(yǎng)層兩種細(xì)胞組成，并見(jiàn)廣泛出血壞死。

3.5.2 胚胎性癌 胚胎性癌約占男性生殖細(xì)胞源性腫瘤的20%，常見(jiàn)于20～30歲［7］。臨床表現(xiàn)為睪丸無(wú)痛性腫大，多為單側(cè)，約1/3患者初次診斷時(shí)已伴有淋巴結(jié)、肺、肝轉(zhuǎn)移。光鏡:腫瘤細(xì)胞多形性，細(xì)胞核大，不規(guī)則，染色質(zhì)顆粒狀，核仁明顯，病理性核分裂多見(jiàn)。腫瘤細(xì)胞呈腺泡狀、小管狀、實(shí)性巢狀或乳頭狀排列，部分腫瘤除上皮成分外，可見(jiàn)間葉成分如軟骨或肌肉等成分。免疫組織化學(xué)檢查:CK、AFP、PLAP均為陽(yáng)性。

3.5.3 卵黃囊瘤 卵黃囊瘤是一種向卵黃囊、尿囊和胚外中胚層分化的生殖細(xì)胞腫瘤，是青春期前兒童常見(jiàn)的生殖細(xì)胞腫瘤。發(fā)病年齡為新生兒至9歲兒童。青春期后患者單純性卵黃囊瘤罕見(jiàn)。臨床表現(xiàn)為睪丸腫大，少數(shù)成人以轉(zhuǎn)移腫瘤有關(guān)癥狀或男性乳腺發(fā)育就醫(yī)。光鏡:組織結(jié)構(gòu)多樣性，有腺樣、疏松網(wǎng)狀和內(nèi)胚竇樣結(jié)構(gòu) (S-D小體)，細(xì)胞立方形、偶見(jiàn)梭形或圓形，核圓，大小一致，空泡狀，胞質(zhì)豐富，胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)PAS陽(yáng)性紅染嗜酸小球。絨毛膜上皮癌缺乏S-D小體和嗜酸小球樣結(jié)構(gòu)。免疫組織化學(xué)檢查:AFP彌漫陽(yáng)性，PLAP部分陽(yáng)性。

3.5.4 畸胎瘤惡變 睪丸畸胎瘤惡變少見(jiàn)。大體為囊實(shí)性，界限清楚，灰白色，質(zhì)地不均勻，可見(jiàn)出血、壞死。鏡下:除成熟畸胎瘤成分外，可見(jiàn)腫瘤性上皮成分癌，如鱗癌、腺癌。還可以伴發(fā)多種體細(xì)胞型腫瘤、肉瘤等。

3.5.5 睪丸出血性壞死 睪丸出血性壞死常由睪丸扭轉(zhuǎn)、創(chuàng)傷和凝血障礙引起，睪丸痛性腫大，鏡下:睪丸組織凝固性壞死，可見(jiàn)睪丸組織影像。而睪丸絨毛膜上皮癌常無(wú)痛，鏡下:出血壞死灶中無(wú)睪丸組織輪廓，免疫組織化學(xué)檢查HCG陽(yáng)性有助于絨毛膜上皮癌診斷。

3.6 治療與預(yù)后 目前睪丸腫瘤的治療傾向于綜合治療，根治性睪丸切除術(shù)及聯(lián)合化療［10］。文獻(xiàn)報(bào)道轉(zhuǎn)移性絨毛膜上皮癌對(duì)化療的敏感性相差較大。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道化療效果欠佳 (數(shù)月至2年死亡)。一些報(bào)道認(rèn)為女性妊娠性絨毛膜上皮癌的化療方案用于男性非妊娠性絨毛膜上皮癌的治療效果不理想［10］。絨毛膜上皮癌可能由于其有浸潤(rùn)血管傾向，因此確診時(shí)腫瘤往往已經(jīng)擴(kuò)散，大多數(shù)患者均為晚期，而且預(yù)后差。血清HCG越高，可能反映腫瘤塊較大，預(yù)后越差。

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