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        格列喹酮片溶出度影響因素研究

        2013-06-06 01:54:04韓月芝王岳蘇平菊關(guān)晨晨侯素云
        中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用 2013年10期
        關(guān)鍵詞:工藝

        韓月芝 王岳 蘇平菊 關(guān)晨晨 侯素云

        隨著生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的變化,糖尿病已成為人類健康的一大殺手,引起了全球醫(yī)藥界的關(guān)注。格列喹酮片系第二代口服磺脲類降糖藥[1],為高活性親胰島β細(xì)胞劑,與胰島β細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合,可誘導(dǎo)產(chǎn)生適量胰島素,以降低血糖濃度。由于其獨特的消除特性,使該藥成為磺酰脲類藥物中有腎臟損害的糖尿病患者的首選藥物[2]。但格列喹酮片屬難溶性藥物,存在生物利用度低等問題。為了提高其溶出度,改進(jìn)其口服性能,筆者從原料粒度、粘合劑和崩解劑用量等方面進(jìn)行試驗,考察影響格列喹酮片溶出度的主要因素,從而達(dá)到藥物快速起效的目的。

        1 材料及儀器

        格列喹酮原料(天津藥物研究所);HLSG110C濕法混合制粒機(jī)(北京航空制造工程研究所);DWY-15多功能制丸/包衣機(jī)(重慶佳瑪機(jī)械制造有限公司);ZP1124旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(上海天祥健臺制藥);YD-20智能片劑硬度儀(天大天發(fā)科技有限公司);JA2603B電子天平(上海精密科學(xué)儀器有限公司)。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 基本工藝 將輔料過100目篩備用,濕法制粒制軟材,20目篩網(wǎng)制粒,沸騰干燥,干燥后加入外加輔料混合壓片,考察溶出度。

        2.2 制劑處方及工藝優(yōu)化 選取關(guān)鍵參數(shù)原料粒度(A),粘合劑(聚維酮K30)用量(B),崩解劑(羧甲基淀粉鈉)用量(C)進(jìn)行L9(34)正交設(shè)計試驗,見表1。

        表1 因素水平設(shè)計

        分別稱取工藝量原輔料,按照L9(34)進(jìn)行正交設(shè)計試驗,以素片溶出度為指標(biāo),進(jìn)行分析,正交設(shè)計結(jié)果見表2。

        表2 L9(34)正交實驗設(shè)計與結(jié)果

        續(xù)表2

        方差分析結(jié)果見表3。

        表3 方差分析

        結(jié)合方差分析結(jié)果可知,原料粒度對溶出度影響明顯,粘合劑和崩解劑用量對溶出度有一定的影響,但無顯著差異。影響趨勢規(guī)律為原料粒度(A)﹥粘合劑用量(B)﹥崩解劑用量(C),實驗條件下優(yōu)化水平組合為A3B2C3,生產(chǎn)中主要控制原料粒度以改善溶出度。按照優(yōu)化后工藝進(jìn)行3批中試和相關(guān)檢測。

        3 質(zhì)量考察

        3.1 片劑硬度及脆碎度[3]隨機(jī)抽取10片,用智能片劑硬度儀檢測,片劑硬度在 2.9~3.1kg/cm2,平均硬度為3.0kg/cm2。

        按照中國藥典2010年版二部附錄X G的要求,取樣品素片總重約為6.5 g。用吹風(fēng)機(jī)吹去脫落的粉末,精密稱重,置圓筒中,轉(zhuǎn)動100次。取出,同法除去粉末,精密稱重,脆碎度為0.15%,并且無斷裂、龜裂及碎片,符合藥典要求。

        3.2 溶出度試驗[3]按照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第二法),取本品,以磷酸鹽緩沖液(取磷酸氫二鈉10 g,加水1000 ml,用磷酸調(diào)節(jié)pH值至8.5)500 ml為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速為75轉(zhuǎn)/min,依法操作,經(jīng)45 min時,取溶液濾過,取續(xù)濾液作為供試品溶液;另取格列喹酮對照品約30 mg,精密稱定,置100 ml量瓶中,加二甲基甲酰胺10 ml使溶解,用溶出介質(zhì)稀釋至刻度,搖勻,精密量取10 ml,置50 ml量瓶中,用溶出介質(zhì)稀釋至刻度,搖勻,作為對照品溶液。在314nm的波長處測定吸光度,計算每片的溶出度,限度為標(biāo)示量的75%。測定結(jié)果在88% ~89%,符合通則要求。另外,取實驗樣品與北京、天津兩個廠家市售的格列喹酮片分別做溶出曲線對比,見圖1。由溶出度曲線圖可看出,工藝優(yōu)化后格列喹酮片試驗樣品,溶出曲線與市售品基本一致。

        圖1 不同廠家生產(chǎn)格列喹酮片溶出度曲線圖

        3.3 長期穩(wěn)定性及加速試驗 按照此方法生產(chǎn)的三批中試樣品,分別在溫度為(40±2)℃、相對濕度為75%RH的恒溫恒濕條件下,于0、1、2、3、6個月取樣進(jìn)行加速試驗;并于室溫自然放置6個月,定期取樣考察,結(jié)果三批樣品均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

        4 討論

        綜合以上試驗,改善原料粒度能夠大幅度提升格列喹酮片的溶出度。原料微粉化是一種純物理過程,即以機(jī)械力的方式來減小藥物粒徑,以達(dá)到增大表面積。與其他化學(xué)方式相比,粒度改變不會造成藥物結(jié)構(gòu)的變化,且操作方便簡單,成本低,比較適合大生產(chǎn)。正交試驗結(jié)果表明,原料粒度對格列喹酮片溶出度有顯著影響,粘合劑和崩解劑用量對溶出度影響較小。

        按優(yōu)化后工藝生產(chǎn)的中試樣品,穩(wěn)定性試驗結(jié)果符合規(guī)定,說明該工藝在提高藥品生物利用度的同時可以滿足質(zhì)量要求,為工藝放大提供了試驗依據(jù)。

        [1]李洪起,陳剛,連瀟嫣,等.格列喹酮片的處方考查及溶出度測定.天津藥學(xué),2007,19(5):26-29.

        [2]張世舉,劉長義.格列哇酮的藥理特點及臨床應(yīng)用.中國新藥雜志,1997,6(4):246-247.

        [3]國家藥典委員會.中國藥典(二部).北京,化學(xué)工業(yè)出版社,2010:附錄 89,附錄86.

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