韓月芝 王岳 蘇平菊 關(guān)晨晨 侯素云

隨著生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的變化，糖尿病已成為人類健康的一大殺手，引起了全球醫(yī)藥界的關(guān)注。格列喹酮片系第二代口服磺脲類降糖藥［1］，為高活性親胰島β細(xì)胞劑，與胰島β細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，可誘導(dǎo)產(chǎn)生適量胰島素，以降低血糖濃度。由于其獨特的消除特性，使該藥成為磺酰脲類藥物中有腎臟損害的糖尿病患者的首選藥物［2］。但格列喹酮片屬難溶性藥物，存在生物利用度低等問題。為了提高其溶出度，改進(jìn)其口服性能，筆者從原料粒度、粘合劑和崩解劑用量等方面進(jìn)行試驗，考察影響格列喹酮片溶出度的主要因素，從而達(dá)到藥物快速起效的目的。

1 材料及儀器

格列喹酮原料(天津藥物研究所);HLSG110C濕法混合制粒機(jī)(北京航空制造工程研究所);DWY-15多功能制丸/包衣機(jī)(重慶佳瑪機(jī)械制造有限公司);ZP1124旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(上海天祥健臺制藥);YD-20智能片劑硬度儀(天大天發(fā)科技有限公司);JA2603B電子天平(上海精密科學(xué)儀器有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 基本工藝 將輔料過100目篩備用，濕法制粒制軟材，20目篩網(wǎng)制粒，沸騰干燥，干燥后加入外加輔料混合壓片，考察溶出度。

2.2 制劑處方及工藝優(yōu)化 選取關(guān)鍵參數(shù)原料粒度(A)，粘合劑(聚維酮K30)用量(B)，崩解劑(羧甲基淀粉鈉)用量(C)進(jìn)行L9(34)正交設(shè)計試驗，見表1。

表1 因素水平設(shè)計

分別稱取工藝量原輔料，按照L9(34)進(jìn)行正交設(shè)計試驗，以素片溶出度為指標(biāo)，進(jìn)行分析，正交設(shè)計結(jié)果見表2。

表2 L9(34)正交實驗設(shè)計與結(jié)果

續(xù)表2

方差分析結(jié)果見表3。

表3 方差分析

結(jié)合方差分析結(jié)果可知，原料粒度對溶出度影響明顯，粘合劑和崩解劑用量對溶出度有一定的影響，但無顯著差異。影響趨勢規(guī)律為原料粒度(A)﹥粘合劑用量(B)﹥崩解劑用量(C)，實驗條件下優(yōu)化水平組合為A3B2C3，生產(chǎn)中主要控制原料粒度以改善溶出度。按照優(yōu)化后工藝進(jìn)行3批中試和相關(guān)檢測。

3 質(zhì)量考察

3.1 片劑硬度及脆碎度［3］隨機(jī)抽取10片，用智能片劑硬度儀檢測，片劑硬度在 2.9～3.1kg/cm2，平均硬度為3.0kg/cm2。

按照中國藥典2010年版二部附錄X G的要求，取樣品素片總重約為6.5 g。用吹風(fēng)機(jī)吹去脫落的粉末，精密稱重，置圓筒中，轉(zhuǎn)動100次。取出，同法除去粉末，精密稱重，脆碎度為0.15%，并且無斷裂、龜裂及碎片，符合藥典要求。

3.2 溶出度試驗［3］按照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第二法)，取本品，以磷酸鹽緩沖液(取磷酸氫二鈉10 g，加水1000 ml，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至8.5)500 ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75轉(zhuǎn)/min，依法操作，經(jīng)45 min時，取溶液濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液;另取格列喹酮對照品約30 mg，精密稱定，置100 ml量瓶中，加二甲基甲酰胺10 ml使溶解，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，精密量取10 ml，置50 ml量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。在314nm的波長處測定吸光度，計算每片的溶出度，限度為標(biāo)示量的75%。測定結(jié)果在88% ～89%，符合通則要求。另外，取實驗樣品與北京、天津兩個廠家市售的格列喹酮片分別做溶出曲線對比，見圖1。由溶出度曲線圖可看出，工藝優(yōu)化后格列喹酮片試驗樣品，溶出曲線與市售品基本一致。

圖1 不同廠家生產(chǎn)格列喹酮片溶出度曲線圖

3.3 長期穩(wěn)定性及加速試驗 按照此方法生產(chǎn)的三批中試樣品，分別在溫度為(40±2)℃、相對濕度為75%RH的恒溫恒濕條件下，于0、1、2、3、6個月取樣進(jìn)行加速試驗;并于室溫自然放置6個月，定期取樣考察，結(jié)果三批樣品均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

4 討論

綜合以上試驗，改善原料粒度能夠大幅度提升格列喹酮片的溶出度。原料微粉化是一種純物理過程，即以機(jī)械力的方式來減小藥物粒徑，以達(dá)到增大表面積。與其他化學(xué)方式相比，粒度改變不會造成藥物結(jié)構(gòu)的變化，且操作方便簡單，成本低，比較適合大生產(chǎn)。正交試驗結(jié)果表明，原料粒度對格列喹酮片溶出度有顯著影響，粘合劑和崩解劑用量對溶出度影響較小。

按優(yōu)化后工藝生產(chǎn)的中試樣品，穩(wěn)定性試驗結(jié)果符合規(guī)定，說明該工藝在提高藥品生物利用度的同時可以滿足質(zhì)量要求，為工藝放大提供了試驗依據(jù)。

［1］李洪起，陳剛，連瀟嫣，等.格列喹酮片的處方考查及溶出度測定.天津藥學(xué)，2007，19(5):26-29.

［2］張世舉，劉長義.格列哇酮的藥理特點及臨床應(yīng)用.中國新藥雜志，1997，6(4):246-247.

［3］國家藥典委員會.中國藥典(二部).北京，化學(xué)工業(yè)出版社，2010:附錄 89，附錄86.