周 蕾，樓 敏，鄭水紅，李 捷

(1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江 杭州 310009;2.浙江省金華市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江 金華 321000;3.浙江省金華市中醫(yī)院影像中心，浙江 金華 321000)

腦梗死后抑郁(post-stroke depression，PSD)是腦梗死常見的并發(fā)癥之一，通常在腦梗死后3～6個月時達到高峰［1］;嚴重影響患者的預(yù)后，增加腦梗死患者的死亡率［2-3］。磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS)作為一種活體檢測細胞水平代謝變化的非侵入性的、功能性成像方法［4］，其觀察到的代謝改變明顯早于腦內(nèi)形態(tài)學(xué)改變，已被廣泛應(yīng)用到多種疾病的診斷和研究中。因此，作者擬研究腦梗死后抑郁患者的磁共振波譜的變化，及其與抑郁、神經(jīng)功能評分、日常生活能力的相關(guān)性，以便為早期診斷 PSD提供依據(jù)，并為其病因?qū)W探討提供線索。

1 資料與方法

1.1 研究對象和分組 回顧性收集2009年4月至2011年4月期間在金華市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的首次左側(cè)基底節(jié)梗塞患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合第四屆全國腦血管疾病會議制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，且梗塞灶僅累及左側(cè)基底節(jié);②首次診斷腦梗死，且發(fā)病在1周內(nèi);③年齡≥40歲;④發(fā)病前無抑郁或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病;⑤受教育程度≥5年，無嚴重失語，不影響量表的評估;⑥患者為右利手;⑦簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①有額葉病灶;②合并腦出血或梗塞后出血轉(zhuǎn)化;③意識不清持續(xù)＞7天;④伴隨其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病并影響抑郁評分;⑤伴隨有內(nèi)科疾病并判定可能影響生存;⑥精神障礙或家族史陽性者;⑦酒精依賴;⑧MRI檢查禁忌。

符合納入標(biāo)準(zhǔn)入組PSD組的患者符合國際疾病分類第10版抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時HAMD抑郁量表(24項版)［5］評分≥20分，NPSD組HAMD評分≤8分，正常組HAMD評分≤8分。選擇性別、年齡、教育年限相匹配的社區(qū)健康志愿者10例作為正常對照組，志愿者無腦血管意外病史;右利手;簽署知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)同病例組。

1.2 磁共振掃描以及分析 腦梗死患者在發(fā)病1周內(nèi)、正常對照組入組后進行第1次磁共振掃描，腦梗死患者在發(fā)病后1個月再次行磁共振掃描。

1.2.1 磁共振常規(guī)掃描 采用 GE公司的Signa 1.5T HDX型超導(dǎo)型磁共振掃描儀，梯度場23 mT/m，切換率120 T/m/s.8通道頭顱線圈，矢狀位T1W1自旋回波序列(SE):掃描序列T1加權(quán)(TR 1415 ms/TE 27 ms/TI 740 ms)，T2加權(quán)(TR 3800 ms/TE105 ms)，F(xiàn)LAIR(TR 8402 ms/TE127 ms/TI 2100 ms)，DWI(TR 6000 ms TE 98 ms，B 值0 s/mm2和1000 mm2)，掃描層厚5 mm，間隔0.5 mm，矩陣256×192，NEX2次。層厚5 mm，間距0.5。

1.2.2 磁共振波譜成像(MRS) 采用多體素波譜掃描，選取DWI所示梗塞面積的最大層面，將MRS的感興趣區(qū)放置在左前額葉白質(zhì)及左側(cè)基底節(jié)梗塞區(qū)(盡量避開骨骼，腦溝，脂肪區(qū)，防止腦脊液的干擾影響測量MRS額葉定位圖)，其容積恒定為1 cm3(梗死中心區(qū))。掃描前機器自動勻場，CHESS(CHEmical Shift Selective)水抑制，STEAM(stimulated echo acquision mode)激勵回波探測法定域;PRESS(point resolved spectroscopy)點分解頻譜分析法序列，TR 1000 ms，TE 144 ms，層厚8 mm，間隔2 mm，F(xiàn)ov 24 cm ×24 cm，矩陣128×128，掃描時間5 min。

使用Probe 2000多體素1H-MRS軟件包進行分析。主要監(jiān)測的代謝物質(zhì)及化學(xué)位移如下:N-乙酰門冬氨酸(NAA)(1.97)，含膽堿類化合物(Cho)(3.11)，肌酸(Cr)(2.93)。軟件包自動測出每個代謝物的信率比(SMR)，降下面積，測得NAA/Cr、Cho/Cr比值。所有數(shù)據(jù)均在SUNADW 4.3工作路上進行相位校準(zhǔn)。1H-MRS結(jié)果由1名有經(jīng)驗的放射科醫(yī)師測定，并且經(jīng)3名有經(jīng)驗的放射科醫(yī)師共同讀片確認結(jié)果。左前額葉白質(zhì)定位及波譜圖如圖1所示。

圖1 圖1 正常對照組左前額葉白質(zhì)波譜圖Fig.1 Magnetic resonance spectroscopy of left frontal white matter in health control:left image shows the set of ROI in the left prefrontal white matter

1.3 神經(jīng)功能評分和抑郁障礙的評定 分別在患者發(fā)病1周內(nèi)、發(fā)病后1月、6月時評定神經(jīng)功能評分和抑郁量表。抑郁障礙的評定:抑郁評分由2名經(jīng)過培訓(xùn)的心理科醫(yī)師執(zhí)行，入組PSD組的患者符合國際疾病分類第10版抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時HAMD評分≥20分，NPSD組HAMD評分≤8分，正常組HAMD評分≤8分。美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)評分:由2名神經(jīng)科醫(yī)師評價。最低0分，最高45分，分值越高功能缺損越嚴重。

1.4 日常生活能力量表(ADL)評分 由2名神經(jīng)科醫(yī)師評價，總分14分為完全正常，≥16分有不同程度的功能下降，最高56分。單項分1分為正常，2～4分為功能下降。凡有2項或2項以上≥3，或總分≥22，為功能有明顯障礙。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件。對計量資料的各組1H-MRS值、NIHSS值、ADL值用Shapiro-Wilk(W檢驗)法進行正態(tài)性檢驗，本研究數(shù)據(jù)符合正態(tài)性分布，采用()表示;三組間比較用單因素方差分析(ANOVA)LSD-t檢驗法，兩組間比較用獨立樣本t檢驗，并采用偏相關(guān)分析法(Partial)研究多變量時兩變量之間的相關(guān)性，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及統(tǒng)計結(jié)果 共納入22例符合標(biāo)準(zhǔn)的首次左側(cè)基底節(jié)梗塞患者，其中男12例，女10例，年齡 (52±7)歲;教育年限(9.4±5.2)年。22例患者第1周時新發(fā)現(xiàn)PSD 2例，1個月時新發(fā)現(xiàn)PSD 3例，6個月時新發(fā)現(xiàn)5例PSD患者，故10例患者入PSD組;其余12例入NPSD組，兩組患者性別、年齡、教育年限差異無統(tǒng)計學(xué)意義。納入10例正常對照組，其性別、年齡、教育年限和腦梗死組無統(tǒng)計學(xué)差異。

2.21H-MRS資料及臨床評分 如表1所示，1周時，PSD組患者的NIHSS和ADL評分均較NPSD組嚴重(P值分別為 P=0.027、P=0.043)。MRS分析發(fā)現(xiàn)，在左前額葉白質(zhì)區(qū)PSD患者的NAA/Cr較正常組降低(P=0.000)，但PSD和NPSD患者間NAA/Cr無顯著差異(P=0.287);PSD患者的Cho/Cr較正常組升高(P=0.009)，且PSD患者的Cho/Cr較NPSD患者亦明顯升高(P=0.009)。在左側(cè)基底節(jié)梗塞區(qū)，PSD患者的NAA/Cr較正常組降低(P=0.000)，且PSD患者的NAA/Cr較NPSD患者亦明顯降低(P=0.016);PSD患者的Cho/Cr較正常組升高(P=0.000)，且 PSD患者的Cho/Cr較NPSD患者亦明顯升高(P=0.003)。

1周后，2例PSD患者接受了西酞普蘭藥物治療，故在1月后統(tǒng)計時，剔除了此2例，以排除藥物對MRS結(jié)果的影響。如表2所示，1月時，PSD組患者的 NIHSS、ADL評分均較NPSD組嚴重(P值分別為 P=0.011、P=0.023)。MRS分析發(fā)現(xiàn)，在左前額葉白質(zhì)區(qū)PSD患者的Cho/Cr較NPSD患者明顯升高(P=0.004)，NAA、NAA/Cr較NPSD 者低(P 值分別為P=0.045、P=0.03)。在基底節(jié)區(qū)，PSD患者的NAA、NAA/Cr較NPSD患者降低(P值分別為 P=0.019、P=0.001)，Cho、Cho/Cr較NPSD患者明顯升高(P值分別為P=0.015、P=0.000)，其中PSD與NPSD患者比 NAA/Cr、Cho/Cr差異顯著(P＜0.01)。

2.31H-MRS資料與臨床評分的相互關(guān)系如表3所示，1周時PSD患者NIHSS、ADL與左前額葉 NAA、Cho、NAA/Cr、Cho/Cr均無顯著相關(guān)(P＞0.05)。1月時患者左前額葉NAA/Cr與NIHSS呈顯著負相關(guān)(r=－0.551，P=0.032)，Cho與 ADL 呈正相關(guān)(r=0.766，P=0.025)，Cho/Cr與 ADL 呈正相關(guān)(r=0.682，P=0.005)。

表1 腦梗死1周時各組MRS結(jié)果和NIHSS、ADL評分比較Table 1 Metabolic changes of1H-MRS，NIHSS and ADL at one week after cerebral infarction

表2 腦梗死1月時各組MRS結(jié)果和NIHSS、ADL評分比較Table 2 Metabolic changes of1H-MRS，NIHSS and ADL at one month after cerebral infarction

表3 10例PSD患者1周時、1月時左前額葉各代謝物與NIHSS、ADL的相關(guān)性分析Table 3 Relationshipsbetween NIHSS，ADL and metabolic changes of1H-MRS on left prefrontal white matter

3 討論

腦梗死患者抑郁障礙的發(fā)生率較高，故近年來PSD已成為眾多神經(jīng)及精神科學(xué)者研究的焦點。不同的PSD發(fā)病率可能與病例選擇、研究時間、診斷標(biāo)準(zhǔn)、評定方法等的不同有關(guān)，國內(nèi)外文獻報道PSD的總發(fā)生率從18%至79%不等，但多在30% ～50%左右［6-8］，且 PSD高發(fā)期在腦梗死后3～6個月。以往國內(nèi)外文獻報道，基底節(jié)梗塞患者發(fā)生抑郁的比例升高。李永峰［9］等從病程、性別、年齡、發(fā)病部位等方面觀察抑郁的發(fā)病率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基底節(jié)梗死的患者抑郁患病率最高(21%)。我們以首發(fā)左側(cè)基底節(jié)腦梗死患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)其發(fā)生抑郁的比例達45%，與國內(nèi)外文獻報道相符，提示腦梗死的部位對是否發(fā)生PSD可能有一定影響。

原發(fā)性內(nèi)源性機制可能是基底節(jié)梗塞發(fā)生抑郁的主要原因。腦損傷直接破壞情緒調(diào)節(jié)的神經(jīng)環(huán)路可致PSD的發(fā)生［10］。Kim等發(fā)現(xiàn)，抑郁的發(fā)生與額顳葉-基底節(jié)-腦干腹側(cè)這一通路損害有關(guān)［11］。Hama［12］等發(fā)現(xiàn)情感性抑郁的程度與左側(cè)額葉損傷有關(guān)，而淡漠性抑郁的程度則與雙側(cè)基底節(jié)損傷有關(guān)?；坠?jié)梗塞后神經(jīng)功能損傷、日常生活能力下降、自我價值的下降都已證實與抑郁的發(fā)生有關(guān)［13］。前額葉功能的缺損被認為是精神異常的病理生理基礎(chǔ)，因為此區(qū)域富含與其他大腦皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)和皮質(zhì)下區(qū)的傳人和傳出纖維，左半球腦梗死比右半球及腦干部位腦梗死更易發(fā)生抑郁;左半球又以鄰近額極的腦梗死損害更易發(fā)生抑郁［14-16］。因此，我們選擇以左前額葉白質(zhì)、基底節(jié)作為質(zhì)子磁共振波譜技術(shù)(1H-MRS)的感興趣區(qū)，以腦梗死后1周、1個月、6個月為觀察點進行動態(tài)監(jiān)測。

我們的監(jiān)測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，左前額葉白質(zhì)和基底節(jié)的NAA、NAA/Cr值在腦梗死后持續(xù)降低，而且PSD患者的NAA、NAA/Cr值較NPSD者降低更顯著。NAA主要存在于神經(jīng)元胞體及軸索，代表神經(jīng)元及神經(jīng)結(jié)構(gòu)的完整性，可作為神經(jīng)元的標(biāo)志物，反映神經(jīng)元的喪失和功能異常［17-18］。而Cr主要作為內(nèi)參照，對信號強度作標(biāo)準(zhǔn)化。Wardlaw19］研究就發(fā)現(xiàn)，NAA的減少與腦梗死的嚴重程度及臨床預(yù)后有關(guān)，基底節(jié)的NAA下降反映了腦梗死后神經(jīng)細胞的死亡，而左前額葉白質(zhì)的NAA下降表明腦梗死后白質(zhì)神經(jīng)纖維的功能障礙或遲發(fā)性損傷。研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性抑郁癥患者基底節(jié)和前額葉白質(zhì)的NAA明顯下降，提示NAA的下降可能參與了抑郁的發(fā)生。

我們也發(fā)現(xiàn)，左側(cè)基底節(jié)腦梗死后，左側(cè)基底節(jié)和左前額葉白質(zhì)Cho、Cho/Cr持續(xù)上升，而PSD患者的上升更明顯，較NPSD者顯著升高。Cho峰反映腦內(nèi)總膽堿的儲藏量，包括游離膽堿、磷脂酰膽堿以及神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿等。膽堿富含于神經(jīng)膠質(zhì)細胞中，參與細胞膜的合成，當(dāng)神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生及脫髓鞘改變時可見其增高。而乙酰膽堿作為重要的神經(jīng)遞質(zhì)，是情緒紊亂的病理生理基礎(chǔ)，影響記憶、認知和精神狀態(tài)。膽堿信號升高可能反映神經(jīng)元細胞膜結(jié)構(gòu)的改變，但是其與腦內(nèi)乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系還不清楚。腦梗死后能量代謝障礙造成髓鞘、磷脂酰膽堿或磷脂酰肌醇等的分解，由此增加了非膜性結(jié)合池的膽堿成分，腦梗死患者Cho、Cho/Cr的升高在很多研究中也得到證實。研究發(fā)現(xiàn)［20-21］，白質(zhì) Cho/Cr的升高在抑郁癥尤其是老年抑郁癥的發(fā)病中起作用，白質(zhì)在很多生化過程如軸漿運輸、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放中有重要的作用，這些生化過程的紊亂可造成腦功能失調(diào)。對于老年抑郁癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，左前額葉背外側(cè)白質(zhì)Cho/Cr明顯增高，也發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者存在廣泛的皮層下區(qū)域Cho/Cr增高，經(jīng)過抗抑郁治療后 Cho/Cr恢復(fù)正常［22］。由此我們推測，PSD可能與基底節(jié)梗塞后Cho/Cr增高有關(guān)。

我們的研究還進一步發(fā)現(xiàn)，PSD患者的神經(jīng)功能缺損和日常生活能力較NPSD者更差，且其1個月時的NIHSS與左前額葉的NAA/Cr明顯相關(guān)，ADL與Cho、Cho/Cr相關(guān)，提示腦梗死不但損傷了梗塞區(qū)的神經(jīng)元，影響了神經(jīng)功能和日常生活能力，同時也破壞了神經(jīng)環(huán)路，導(dǎo)致與神經(jīng)心理活動相關(guān)的各種神經(jīng)遞質(zhì)的合成與代謝以及神經(jīng)遞質(zhì)的傳導(dǎo)障礙。以往認為，PSD僅是對軀體功能缺損的一種簡單情緒創(chuàng)傷反應(yīng)，卒中后對自我價值的不肯定，造成情緒低落、自責(zé)等抑郁癥狀。我們的結(jié)果提示，基底節(jié)梗塞后抑郁的發(fā)生有其神經(jīng)遞質(zhì)的變化基礎(chǔ)，這就使預(yù)測腦卒中后PSD的發(fā)生成為可能。另一方面，軀體功能缺損與抑郁相互影響，軀體功能缺損加重抑郁程度，而抑郁一旦發(fā)生也對肢體功能的恢復(fù)不利［16，23］。Townend 等［24］研究結(jié)果就顯示，發(fā)病1個月時NIHSS評分的改善與情緒評分的好轉(zhuǎn)密切相關(guān)。因此，磁共振波譜分析在一定程度上可預(yù)測腦梗死后PSD

的發(fā)生，并可能為早期診斷PSD提供依據(jù)，從而對患者的康復(fù)、以及早期干預(yù)治療具有指導(dǎo)意義，得開展大樣本的臨床研究來進一步驗證。

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