[摘要] 目的 以奧克斯TM都保?作為對照，評價國產(chǎn)富馬酸福莫特羅粉霧劑治療支氣管哮喘的有效性和安全性。 方法 確診的支氣管哮喘患者236例，按隨機(jī)雙盲陽性藥平行對照設(shè)計，分為兩組，福莫特羅粉霧劑組，專用吸入器，12μg bid；奧克斯TM都保?組，9μg bid，療程4周。 結(jié)果 治療4周后哮喘控制測評（ACT）的控制率試驗(yàn)組為13.79%，對照組為13.68%；有效率試驗(yàn)組為73.28%，對照組為69.23%，非劣效性檢驗(yàn)，試驗(yàn)組非劣于對照組。4周 FEV1好轉(zhuǎn)率試驗(yàn)組為49.14%，對照組為44.44%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。不良事件發(fā)生率試驗(yàn)組為9.48%，對照組為9.40%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 國產(chǎn)富馬酸福莫特羅粉霧劑與進(jìn)口福莫特羅粉霧劑在治療支氣管哮喘的有效性和安全性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

[關(guān)鍵詞] 支氣管哮喘；福莫特羅；都保；隨機(jī)對照

[中圖分類號] R562.25 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）19-15-03

福莫特羅最初是由日本山之內(nèi)制藥公司開發(fā)的長效、高選擇性β2 受體激動劑，用于治療支氣管哮喘，急性支氣管炎或喘息性支氣管炎等氣道阻塞性肺病。最新的中國哮喘防治指南以及ATS和ERS以及把福莫特羅列為首選的長效β2受體激動劑作為控制哮喘的支氣管舒張劑[1-3]。阿斯利康公司（AstraZeneca）生產(chǎn)的粉霧劑福莫特羅-奧克斯TM都保?（OXIS Turbuhaler）于2004年批準(zhǔn)進(jìn)口中國，已經(jīng)成為常用有效的哮喘緩解控制藥物。但國產(chǎn)福莫特羅吸入用粉劑尚未在我國臨床應(yīng)用。為證實(shí)國產(chǎn)福莫特羅吸入用粉霧劑在治療哮喘中的安全性和有效性，我們進(jìn)行了多中心研究，對國產(chǎn)富馬酸福莫特羅粉霧劑與進(jìn)口福莫特羅粉霧劑進(jìn)行臨床雙盲對照研究，取得滿意的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

本研究設(shè)計為隨機(jī)、陽性藥平行對照多中心臨床實(shí)驗(yàn)。病例選擇按中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組的《支氣管哮喘防治指南》診斷[1]為支氣管哮喘患者。納入病例符合支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)，輕度、中度持續(xù)患者（FEV1≥預(yù)計值的40%）；支氣管舒張試驗(yàn)陽性[FEV1增加12%以上，且

FEV1增加絕對值≥200mL]或最大呼氣流量（PEF）日內(nèi)變異率或晝夜波動率≥20%；年齡18～70歲。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

有明顯肺部感染需抗感染治療；嚴(yán)重的心血管疾病、造血系統(tǒng)疾病和糖尿病等且藥物控制不佳；明顯肝腎功能異常；長期全身使用腎上腺皮質(zhì)激素、或就診前30d內(nèi)使用全身激素；正在使用β受體阻滯劑治療（包括滴眼液）；妊娠或哺乳期婦女或準(zhǔn)備受孕的育齡婦女。剔除標(biāo)準(zhǔn)：違背方案（不能遵循用藥的要求，使用總劑量低于試驗(yàn)要求劑量的80%或超過方案規(guī)定使用劑量的120%）；期間除試驗(yàn)藥物外需使用其他支氣管擴(kuò)張劑或全身激素并改變劑量者；

1.3 用藥方法

富馬酸福莫特羅粉霧劑（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，2010S00485，規(guī)格：12μg/粒）。專用吸入器，12μg bid；奧克斯TM都保?（OXIS Turbuhaler，AstraZeneca AB，進(jìn)口藥品注冊證號 H20040793，規(guī)格：1g：10mg），每吸4.5μg，60吸/支，9μg bid，療程均4周。合并用藥：研究期間每位患者皆合并使用輔舒酮?，125μg bid。每位患者配發(fā)萬托林氣霧劑，0.2～0.4mg（按沙丁胺醇計）/次，按需使用。期間禁用其他β2受體激動劑及抗膽堿類支氣管擴(kuò)張藥。

1.4 盲法設(shè)置

試驗(yàn)和對照藥外觀不同，為避免主觀因素對研究的影響，本研究按盲法設(shè)計，將藥物統(tǒng)一外包裝和標(biāo)簽。研究過程按雙盲要求進(jìn)行。

1.5 醫(yī)學(xué)倫理要求

研究方案經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者用藥前均簽署知情同意書。

1.6 觀察項(xiàng)目及評價方法

患者經(jīng)1～2周清洗期，開始用藥。用藥4周后進(jìn)行療效評價。用藥前、后記錄哮喘控制測試（ACT）評分、呼吸癥狀體征評分的變化；治療前后肺功能指標(biāo)的變化。密切觀察試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括呼吸道刺激作用。治療前后檢查血、尿常規(guī)及肝腎功能及心電圖，治療前檢查胸片。

1.7 療效評價標(biāo)準(zhǔn)參考《支氣管哮喘防治指南》[1] ACT評分

25分為控制，20～24分為部分控制，19分以下為未控制。有效=控制+部分控制。

1.8 呼吸癥狀體征評價標(biāo)準(zhǔn)

采用積分法，積分改善率（%）=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。（1）臨床控制：積分改善率≥75%；（2）顯效：積分改善率50%～74%；（3）進(jìn)步：積分改善率25%～49%；（4）無效：積分改善率<25%。

1.9 肺功能評價標(biāo)準(zhǔn)

肺功能（FEV1或PEF）改善率（%）=（治療后FEV1或PEF-治療前FEV1或PEF）/治療前FEV1或PEF×100%。（1）顯著好轉(zhuǎn)：FEV1或PEF改善率≥35%；（2）中度好轉(zhuǎn)：FEV1或PEF改善率≥25%且<35%；（3）好轉(zhuǎn)：FEV1或PEF改善率≥15%且<25%；（4）無效：FEV1或PEF改善率<15%。

1.10 安全性評價

不良事件與藥物的關(guān)系按5級標(biāo)準(zhǔn)分為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān)。以前3種情況的病例數(shù)計算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.11 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SAS9.1.3統(tǒng)計分析軟件計算。以0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計意義。主要療效指標(biāo)的“非劣效檢驗(yàn)”采用單側(cè)檢驗(yàn)，其他統(tǒng)計檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組均衡性分析：本試驗(yàn)6個中心入選234例患者，1例患者未用藥。FAS集分析，試驗(yàn)組116 例，對照組117例。兩組患者在病程、吸煙史、既往病史和治療史都均衡可比?；€時兩組哮喘控制測評（ACT）評分，呼吸癥狀體征評分及哮喘發(fā)作情況比較都均衡。研究過程中對不得不使用氨茶堿、地塞米松等藥物的使用情況進(jìn)行比較，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.3139）。用藥前兩組ACT評分中位數(shù)分別為14、15分，即兩組分別有半數(shù)以上患者哮喘未得到有效控制。

2.2 哮喘控制測評（ACT）療效

兩組患者用藥4周后ACT療效的控制率，F(xiàn)AS集分析試驗(yàn)組為13.79%，對照組為13.68%；有效率試驗(yàn)組為73.28%，對照組為69.23%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.3 有效率的非劣效檢驗(yàn)

非劣效界值取10%，兩率之差的95%可信下限為-5.69%，統(tǒng)計量u=2.369，P=0.0089，說明試驗(yàn)組非劣于對照組結(jié)論成立。FAS、PPS集分析有效率的非劣效性檢驗(yàn)結(jié)論一致。相反由統(tǒng)計結(jié)果則無法得出對照組非劣于試驗(yàn)組的結(jié)論。

2.4 呼吸癥狀分析

兩組患者用藥4周后呼吸癥狀的臨床控制率，F(xiàn)AS集

分析結(jié)果試驗(yàn)組為56.90%，對照組為57.26%；有效率試驗(yàn)組為82.76%，對照組為78.63%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。PPS集數(shù)據(jù)分析結(jié)論一致。

2.5 肺通氣功能（FEV1/PEF）分析

FAS集兩組患者用藥4周肺功能（FEV1）顯著好轉(zhuǎn)率試驗(yàn)組為37.93%，對照組為35.90%；好轉(zhuǎn)率試驗(yàn)組為49.14%，對照組為44.44%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3～4。

2.6 哮喘發(fā)作次數(shù)

兩組患者用藥2周、4周時哮喘發(fā)作次數(shù)與療前比較，皆有顯著性差異（P<0.01）?；颊哂盟幒笙l(fā)作次數(shù)明顯減少。兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.7 不良事件發(fā)生率

試驗(yàn)組不良事件發(fā)生率為9.48%，對照組為9.40%。不良事件包括轉(zhuǎn)氨酶升高（各1例）、心慌（試驗(yàn)組1例，對照組3例）等，其中試驗(yàn)組1例口腔不適感。兩組均沒有嚴(yán)重不良事件發(fā)生。兩組患者用藥2周、4周后生命體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

富馬酸福莫特羅是長效支氣管擴(kuò)張藥，作用強(qiáng)且持久，有較好的選擇性，具有抗過敏及抑制肺水腫的作用，連續(xù)長期應(yīng)用未見明顯的耐藥性和哮喘惡化，對預(yù)防和治療夜間性哮喘及運(yùn)動所致哮喘效果更佳。富馬酸福莫特羅片劑先后在日本、西班牙、荷蘭、瑞士等國家上市，我國也有該藥的片劑應(yīng)用報告[4-5]。之后諾華公司將之制造成為干粉吸入劑，經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。與片劑相比，吸入劑型具有藥量小（12μg：9μg）、起效快、藥效持續(xù)時間長（>10h：4～5h），副作用輕的特點(diǎn)，已在臨床廣泛使用。

我們的研究證實(shí)，與奧克斯TM都保?比較，國產(chǎn)富馬酸福莫特羅粉霧劑配合吸入糖皮質(zhì)激素對輕、中度支氣管哮喘有良好的臨床癥狀控制作用。非劣效性檢驗(yàn)表明富馬酸福莫特羅粉霧劑非劣于奧克斯TM都保?。該要吸入裝置設(shè)計簡化，極容易操作，價格低廉，體積小，容易攜帶，粉劑吸入完全，較小氣流也可以達(dá)到?jīng)]有藥粉殘留的效果。研究還觀察到，該藥副作用極小，僅出現(xiàn)1例心率加快反應(yīng)。手抖等交感興奮作用也沒有觀察到，口感咽部不適發(fā)生率為0.43%。轉(zhuǎn)氨酶輕度短暫升高不一定與藥物相關(guān)。與全身使用的β2受體興奮劑比較，明顯起效快，副作用少。

吸入治療方案已經(jīng)成為哮喘控制的最主要手段[1-3]， 其中聯(lián)合吸入支氣管舒張劑與表面皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)普及，以富馬酸福莫特羅與布地奈德為聯(lián)合的吸入粉劑（信必可）是目前GINA推薦的首選哮喘控制藥物[1-2]，其中主要成分與我們國產(chǎn)富馬酸福莫特羅一樣，可以按需吸入， 達(dá)到良好的哮喘控制率。臨床研究表明，吸入的福莫特羅粉霧劑副作用小，可以按需吸入最多可以達(dá)到8次[2]，而沙美特羅最多只能吸入2次。我國已經(jīng)確認(rèn)了福莫特羅布地奈德聯(lián)合吸入在治療支氣管哮喘的有效性和安全性（%），最新的研究以福莫特羅為主體之一的聯(lián)合吸入制劑也可用于COPD的緩解治療較舒利迭療效更好[6]，而且其引起肺部感染的幾率遠(yuǎn)低于沙美特羅/氟替卡松制劑[7]，其應(yīng)用前景非?？春?。

吸入粉劑的制作比片劑又更高的質(zhì)量要求和復(fù)雜的生產(chǎn)工藝，我們有了國產(chǎn)福莫特羅粉霧劑，表明我國制藥水平的提升，也為今后生產(chǎn)聯(lián)合吸入激素和氣管舒張劑的高檔次哮喘控制藥打下了良好的基礎(chǔ)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.支氣管哮喘控制專家共識[J].中華內(nèi)科雜志，2013，52（5）：440-443.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會全科醫(yī)學(xué)分會.中國支氣管哮喘防治指南（基層版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36（5）：331-336.

[3] ATS，American Thoracic Society ERS，European Respiratory Society.2009ATS/ERS Asthma Control and Exacerbations：Standardizing Endpoints for Clinical Asthma Trials and Clinical Practice[J].Am J Respir Crit Care Med，2009，180（1）：59-99.

[4] 遲春花，何冰，李小玲，等.福莫特羅治療支氣管哮喘的多中心臨床研究[J].中國新藥與臨床雜志，2006，25（11）：830-834.

[5] 林江濤，李龍蕓，陳萍，等.吸入布地奈德/福莫特羅干粉劑與聯(lián)合吸入兩種干粉劑治療支氣管哮喘和療效和安全性研究[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2006，29（6）：421-423.

[6] Larsson K，Janson C，Lisspers K，et al.Combination of budesonide/formoterol more effective than fluticasone/salmeterol in preventing exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease[J].J Intern Med， 2013，273（6）：584-94. Epub 2013 Apr 1.

[7] Halpin DM，Gray，Edwards SJ，et al.Budesonide/formoterol vs. salmeterol/fluticasone in COPD： a systematic review and adjusted indirect comparison of pneumonia in randomised controlled trials[J].Int Clin Pract，2011，65（7）：764-774.

（收稿日期：2013-08-27）