蘇秀麗 霍虹　劉平

【摘要】 RAGE作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體，介導(dǎo)AGE及其配體在細(xì)胞表面結(jié)合，激活多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，導(dǎo)致氧化應(yīng)激、細(xì)胞功能異常，在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著舉足輕重的作用，尤其是帕金森病。

【關(guān)鍵詞】 晚期糖基化終產(chǎn)物受體；帕金森病

帕金森?。≒arkinsons disease，PD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，以震顫麻痹為主。主要的病理特征是紋狀體DA含量顯著減少而致病。AGEs在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著舉足輕重的作用，尤其是PD[1]，在最近幾年引起廣泛關(guān)注。

1 RAGE的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特點(diǎn)

晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）于1984年由美國Vlassara等首先提出，隨后Schi mdt等于1992年發(fā)現(xiàn)了晚期糖基化終產(chǎn)物受體（the receptor for advanced glycation end products，RAGE）。在細(xì)胞表面存在多種AGEs受體，其中RAGE是目前研究最多、最明確的AGEs結(jié)合受體。RAGE主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)元多種細(xì)胞表面。人的RAGE基因位于6p21.3，共含11個(gè)外顯子和一個(gè)約長1.7kb的5，-側(cè)域，屬單拷貝基因。RAGE翻譯后經(jīng)一系列加工處理，定位于細(xì)胞膜上，由信號(hào)肽、胞外域、跨膜區(qū)和胞內(nèi)域四部分組成。

2 RAGE的主要配體

2.1 S100B S100B蛋白為一種酸性鈣結(jié)合蛋白，主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞合成。S100B對(duì)神經(jīng)元的損傷是通過RAGE起作用的。Farre等[2]在家族性PD中發(fā)現(xiàn)α-synuclein雙倍表達(dá)，α-synuclein A53T過表達(dá)可刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖與活化，產(chǎn)生大量的S100B蛋白。

2.2 β淀粉樣肽 Lue等[3]報(bào)道，糖化Aβ與RAGE相互作用促進(jìn)M-CSF釋放并誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞向Aβ沉積部位遷移，同時(shí)激活小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和氧自由基等損傷神經(jīng)元。有一些與神經(jīng)退行性改變相關(guān)的蛋白質(zhì)如beta淀粉樣蛋白，tau，prion和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白等被發(fā)現(xiàn)在病人體內(nèi)發(fā)生了糖基化，這被認(rèn)為與增加蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性相關(guān)，而這是通過交叉從使聚集的蛋白質(zhì)更加穩(wěn)定。[4]

2.3 RAGE配體—HMGB1 高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1protein，HMGB1）是RAGE親和力最高的配體，約為AGEs的7倍。研究發(fā)現(xiàn)HMGB1的促炎效應(yīng)主要是通過RAGE起作用的。HMGB1在細(xì)胞表面的結(jié)合可引起RAGE表達(dá)上調(diào)。

3 AGEs-RAGE系統(tǒng)在PD病變中的作用

PD患者黒質(zhì)、杏仁核和額皮質(zhì)部位AGEs表達(dá)增多，早期出現(xiàn)神經(jīng)病理變化的PD患者黒質(zhì)和額皮質(zhì)處RAGE增多，并表達(dá)有異質(zhì)性的RAGE。[5] 發(fā)生早期神經(jīng)病理改變的PD患者黑質(zhì)和額皮質(zhì)部位異質(zhì)RAGE表達(dá)水平升高。

4 結(jié) 語

隨著AGEs-RAGE系統(tǒng)在PD中的作用機(jī)制更深層次的了解，將有助于設(shè)計(jì)新的治療藥物或治療方法，為PD的防治提供更新的思路和對(duì)策。

參考文獻(xiàn)

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