趙海霞，李艷賓

難治性腎病綜合征（refractory nephritic syndrome，RNS）為臨床上較為常見(jiàn)的腎病之一，腎病綜合征為自身免疫性疾病，免疫抑制及抗炎是治療腎病綜合征的基本策略，RNS約占全部腎綜病例的40%[1]；來(lái)氟米特（Leflunomide，LEF）是具有抗增殖活性的免疫抑制劑，作為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的慢作用藥物已經(jīng)得到普遍應(yīng)用和認(rèn)可，隨著對(duì)LEF認(rèn)識(shí)的不斷深入和臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，近年來(lái)LEF已越來(lái)越多地被嘗試應(yīng)用于腎小球疾病的治療[2]。本研究嘗試以新型免疫抑制劑LEF治療RNS的治療以期為患者提供新的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇筆者所在醫(yī)院2007￣01—2011￣12住院及門診難患者46例。男28例，女18例。年齡18～79歲，平均38.5歲。所有患者診斷參照文獻(xiàn)[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)確診，并接受8～12周的皮質(zhì)激素正規(guī)治療。其中皮質(zhì)激素治療停藥后2周內(nèi)復(fù)發(fā)3次以上者26例，經(jīng)皮質(zhì)激素足量治療12周無(wú)效者20例。入選患者中39例行腎活檢檢查，其中微小病變（MCN）7例，系膜增殖性腎小球腎炎（MsPGN）14例，膜性腎?。∕N）7例，膜增殖性腎小球腎炎（MPGN）4例，局灶節(jié)段硬化型（FSGS）7例。

1.2 治療方法 所有患者均經(jīng)一般治療，包括飲食治療、降壓、降膽固醇、激素、抗血小板凝聚及利尿治療，LEF（商品名：愛(ài)若華，購(gòu)蘇州長(zhǎng)征欣凱制藥公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000550）前3 d為50 mg/d，3 d后改為20 mg/d，維持治療6～12個(gè)月，同時(shí)給予小劑量潑尼松0.5 mg/kg·d晨頓服，并監(jiān)測(cè)血生化指標(biāo)[4]。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前查血、尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量、血漿蛋白、肝、腎功能、血糖、血脂。治療開始后每月查1次上述指標(biāo)。如有異常情況，臨時(shí)急查血、尿常規(guī)及肝、腎功能。治療期間注意藥物的不良反應(yīng)并每天測(cè)血壓，記尿量。

1.4 生化檢測(cè)方法 清晨采集患者空腹靜脈血，分離血清后進(jìn)行測(cè)定;儀器采用貝可曼 C-800自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)產(chǎn)）；尿素氮、肌酐、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、總膽紅素、總蛋白和白蛋白的試劑盒為貝可曼公司產(chǎn)原裝試劑盒，嚴(yán)格按照說(shuō)明書操作。

1.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 治療6個(gè)月后進(jìn)行評(píng)定。完全緩解：臨床癥狀消失，24 h尿蛋白定量＜0.3 g，尿蛋白定性陰性，血漿白蛋白（ALB）＞30 g/L，肝腎功能正常；顯著緩解：臨床癥狀消失，24 h尿蛋白定量＜1.5 g，血漿白蛋白≥30 g/L；部分緩解：臨床癥狀消失，24 h尿蛋白定量較前下降50%以上，但仍＞1.5 g，ALB較前升高，但仍＜30 g/L，腎功能穩(wěn)定；無(wú)效：臨床癥狀未改善，24 h尿蛋白定量下降未達(dá)到治療前的1/2，腎功能惡化。

2 結(jié) 果

46例接受來(lái)氟米特療后，6個(gè)月內(nèi)完全緩解為27例；顯著緩解者4例，部分緩解者7例，無(wú)效者9例?？傆行蕿?4.7%。其中MCD完全緩解率71.5%，MsPGN完全緩解率64.2%，MN完全緩解率為50%，F(xiàn)SGS完全緩解率42.9%，MPGN完全緩解率為50%。見(jiàn)表1。

所有患者接受來(lái)氟米特治療后，1、3、6個(gè)月血生化及尿蛋白變化：24 h尿蛋白顯著下降，血漿白蛋白升高。治療1、6個(gè)月后24 h尿蛋白定量與血漿白蛋白水平與治療前比較有顯著性差異（P＜0.05），而肝功能及腎功能（BUN、CR）變化無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。

療程中2例一過(guò)性谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)過(guò)保肝治療10 d好轉(zhuǎn)，2例有胃腸不適，腹瀉，1例發(fā)生帶狀皰疹，4例細(xì)菌感染（肺部感染）。

3 討 論

RNS是由于腎病綜合征患者對(duì)激素產(chǎn)生依賴或抵抗，導(dǎo)致大劑量激素治療效果差，病情反復(fù)發(fā)作，最終發(fā)展為腎衰竭[5]。來(lái)氟米特作為一種新型免疫抑制劑已廣泛應(yīng)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、器官移植、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎等自身免疫性疾病并取得很好療效[6-8]。其主要作用機(jī)制：來(lái)氟米特在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為其代謝產(chǎn)物A771726，抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而阻斷嘧啶從頭合成途徑，使增生活躍的T、B淋巴細(xì)胞受到抑制，減少抗體的產(chǎn)生和分泌;通過(guò)抑制酪氨酸激酶的活性，抑制淋巴細(xì)胞增殖，抑制核因子κβ（NF-κβ）的活化，阻斷炎癥因子表達(dá)[9]；抑制輔助性T細(xì)胞（Th）效應(yīng)細(xì)胞的活化，調(diào)節(jié)Th 1淋巴細(xì)胞向Th 2淋巴細(xì)胞的分化。本組結(jié)果顯示：治療1、6個(gè)月后患者24h尿蛋白定量與血漿白蛋白有顯著改善，而肝功能及腎功能（BUN、Cr）無(wú)顯著變化（P＞0.05）。此外，在本組治療過(guò)程中觀察，來(lái)氟米特對(duì)難治性腎病綜合征的療效與病理類型有關(guān)系，但因各病理類型病例數(shù)較少，且有部分未行腎穿刺，致療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 46例RNS患者治療6個(gè)月療效

表2 來(lái)氟米特治療前及治療后1、3、6個(gè)月血生化及尿蛋白水平（±s）

表2 來(lái)氟米特治療前及治療后1、3、6個(gè)月血生化及尿蛋白水平（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05，▲P＞0.05

時(shí)間 24 h尿蛋白定量（g） 血漿白蛋白（g/L） 肌酐（μmol/L） 尿素氮（mmOl/L） 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L）治療前 6.17±3.25 17±5.52 90±7.2 7.9±2.1 33±3.56治療1個(gè)月 3.36±1.89＊ 24±3.27＊ 95±6.7▲ 8.0±1.7▲ 37±2.1▲治療3個(gè)月 2.2±1.62＊ 28±4.15＊ 96±5.1▲ 8.3±2.3▲ 31±4.58▲治療6個(gè)月 0.83±0.55＊ 30±3.18＊ 97±4.3▲ 8.1±2.2▲ 35±2.75▲

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