李曉裔，邵西倉，吳 云，劉 姝，李 想，李玉琢

隨著人們對癲癇的認(rèn)識進一步加深，對癲癇患者的治療目的已經(jīng)轉(zhuǎn)到了注重患者的生活質(zhì)量上，因此癲癇患者的睡眠障礙及認(rèn)知問題已逐漸受到關(guān)注，因為睡眠障礙可以影響患者的生活質(zhì)量，睡眠障礙引起的認(rèn)知受損又加重對生活質(zhì)量的影響。成人部分性癲癇患者的睡眠障礙也開始受到重視，本文對初診斷的成人部分性癲癇患者的睡眠結(jié)構(gòu)進行分析，結(jié)合神經(jīng)電生理的聽覺事件相關(guān)電位(auditory event-related potentials，AERPS)，從臨床上觀察睡眠結(jié)構(gòu)異常與認(rèn)知功能的關(guān)系，指導(dǎo)臨床上在對癲癇患者控制癲癇發(fā)作的同時也要注重睡眠障礙的治療。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取我科2010年7月—2013年1月的成人部分性癲癇患者(癲癇組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合1989年國際抗癲癇聯(lián)盟關(guān)于癲癇和癲癇綜合征的標(biāo)準(zhǔn)[1]，發(fā)作表現(xiàn)為部分性發(fā)作的特征、腦電圖證實為部分性癲癇發(fā)作，包括簡單部分性發(fā)作和復(fù)雜部分性發(fā)作，無繼發(fā)全面性發(fā)作，診斷依據(jù)為記錄的病史，并經(jīng)視頻腦電圖證實；(2)均為初診病例，從未經(jīng)抗癲癇藥物治療，檢查前2周未用過影響睡眠的藥物；(3)記錄前72 h及記錄當(dāng)晚沒有癲癇發(fā)作；(4)每3個月發(fā)作次數(shù)≥1次；(5)識字，愿意合作，能完整準(zhǔn)確回答問卷；(6)神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性體征；(7)顱腦MRI檢查排除顱內(nèi)器質(zhì)性病變；(8)無其他疾病引起睡眠障礙，加多導(dǎo)電極記錄除外合并睡眠呼吸暫停者；(9)無神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神疾病者；(10)為減小年齡對睡眠的影響，年齡選擇為18～40歲。共納入患者45例，其中男24例，女21例；平均年齡(30±5)歲；病程6～28個月，平均(13±7)個月；每個月發(fā)作次數(shù)<3次者31例，每個月發(fā)作次數(shù)≥3次者14例。對照組40例為健康體檢者，來源于我院健康體檢中心，其中男22例，女18例；年齡為18～40歲，平均年齡(31±5)歲。兩組在年齡、性別上均衡，具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 夜間睡眠腦電圖監(jiān)測 在相同環(huán)境下進行監(jiān)測，為避免首夜效應(yīng)，受試者在檢測前一天晚上到檢查室適應(yīng)環(huán)境，用nicolet視頻腦電圖儀連續(xù)監(jiān)測睡眠腦電圖。監(jiān)測時間從晚上11點至次日早上7點，腦電電極按國際10/20系統(tǒng)放置頭皮銀盤電極19導(dǎo)聯(lián)，同時安放左右2個眼電極記錄眼動。濾波為30 Hz，時間常數(shù)0.3 s，增益7 mm/50 μV，走紙速度3 cm/s，均采用單極導(dǎo)聯(lián)法描記。均為自然睡眠，睡眠參數(shù)分析包括：總記錄時間，總睡眠時間，睡眠效率，睡眠潛伏期，快速眼動睡眠(REM)潛伏期，非快速眼動睡眠(NREM)1期、2期、3+4期及REM睡眠期、清醒期各占總睡眠時間的百分比，覺醒次數(shù)。

1.2.2 AERPS檢測 受試者在完成睡眠腦電圖監(jiān)測的次日進行，采用牛津synergy型誘發(fā)電位儀，受試者取臥位,保持清醒、安靜、閉目、放松、注意力集中。頭皮電極位置參照國際腦電的ELEUD8210/20系統(tǒng),記錄電極置于Cz,參考電極置于右側(cè)乳突,FPz接地。電極與皮膚阻抗<5 kΩ,刺激方式為“聽覺靶/非靶刺激”序列(oddball),非靶刺激頻率為1 kHz，靶刺激頻率為2 kHz，靶刺激隨機分布于非靶刺激中，靶刺激出現(xiàn)概率占刺激總數(shù)的20%。刺激強度為110 dB，濾波帶寬1～50 Hz。靶刺激疊加30次終止，每次重復(fù)2次。AERPS測量包括N100、P200、N200和P300成分，分析波幅及潛伏期。

2 結(jié)果

2.1 兩組睡眠參數(shù)比較 兩組在總睡眠時間，睡眠效率，NREM 1期、2 期、3+4期、清醒期占總睡眠時間的百分比上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而在總記錄時間、睡眠潛伏期、REM 潛伏期、REM期占總睡眠時間的百分比及覺醒次數(shù)上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2 兩組AERPS各波潛伏期及波幅比較 兩組在P300潛伏期上差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而在P300波幅，N100、P200和N200波幅及潛伏期上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

表1 兩組睡眠參數(shù)比較

注：REM=快速眼動睡眠，NREM=非快速眼動睡眠

表2 兩組AERPS各波潛伏期和波幅比較

注：AERPS=聽覺事件相關(guān)電位

2.3 睡眠參數(shù)與AERPS的相關(guān)性 癲癇組P300潛伏期與睡眠效率、NREM慢波睡眠期(3+4期)占總睡眠時間的百分比均呈負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.43、-0.48，P<0.05)，與記錄的其余睡眠參數(shù)無明顯相關(guān)關(guān)系。

3 討論

由于睡眠障礙影響癲癇患者的生活質(zhì)量，近年來癲癇患者的睡眠障礙已逐漸受到關(guān)注，本研究通過分析成人部分性癲癇患者的夜間睡眠腦電圖和AERPS，從臨床上分析成人部分性癲癇患者的睡眠結(jié)構(gòu)異常和認(rèn)知功能受損特點，具有一定的客觀性。

癲癇患者的睡眠結(jié)構(gòu)異常表現(xiàn)是多方面的，我們的夜間睡眠腦電圖參數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，成人部分性癲癇患者的睡眠潛伏期與對照組比較無差異，沒有明顯的入睡困難。REM 潛伏期和覺醒次數(shù)與健康人群比較均無明顯差異，其變化特點是總睡眠時間減少、睡眠效率下降、NREM 1、2 期增加、NREM慢波睡眠期(3+4期)減少、清醒期時間增加。患者的總體睡眠時間縮短、清醒期時間增加、睡眠效率下降，導(dǎo)致夜間睡眠不足。NREM 1、2 期增加、NREM慢波睡眠期(3+4期)減少，患者很難進入深睡眠，導(dǎo)致大腦皮質(zhì)得不到充分的休息。本研究的成人部分性癲癇患者已除外了癲癇發(fā)作以外的因素，說明成人部分性癲癇患者的睡眠障礙是由于癲癇發(fā)作所致。與以往相關(guān)報道一致，癲癇本身可以引起睡眠紊亂[2]；部分性癲癇患者的睡眠障礙與服用抗癲癇藥的多少關(guān)系不大，其中部分患者的睡眠障礙與藥物治療無關(guān)，僅僅與癲癇本身有關(guān)[3]。

對反映聽覺刺激的oddball任務(wù)產(chǎn)生的事件相關(guān)電位AERPS已被廣泛用于定量測量皮層感覺活動和認(rèn)知功能。要求受試者鑒別埋藏在一系列的標(biāo)準(zhǔn)聲音中稀少的靶刺激。非靶刺激引出N100和P200波，靶刺激引出N200和P300 波。其中P300是內(nèi)源性成分，不受刺激物理性質(zhì)影響，與注意、期待、判斷及對刺激評價時間等認(rèn)知心理和信息加工等大腦高級功能相關(guān)，故被認(rèn)為是一種認(rèn)知電位，目前已被廣泛用來研究認(rèn)知功能和評定認(rèn)知功能障礙。P300潛伏期代表了大腦對外部刺激進行分類、編碼、識別的速度，P300波幅與領(lǐng)悟顯著相關(guān)，注意力是決定P300波幅的主要因素[4]。本研究的部分性癲癇患者P300潛伏期較對照組延長，有研究顯示P300潛伏期與智力評分量表有良好的相關(guān)性[5]，P300的潛伏期反映認(rèn)知能力的下降比神經(jīng)心理測試更敏感[6]，P300潛伏期延長，說明大腦對刺激的信息加工速度減慢，有認(rèn)知功能的損害。P300波幅與對照組比較無明顯差異，說明患者的注意力無明顯改變，也反映出P300的潛伏期比波幅反映認(rèn)知功能更敏感和客觀可靠[7]。NREM期結(jié)構(gòu)的變化及慢波睡眠的多少受丘腦網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控，這種變化通過丘腦皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)影響皮層神經(jīng)元[8]，P300在皮層的發(fā)生源很廣泛，推測通過這一網(wǎng)絡(luò)來引起P300潛伏期的變化。P300受影響的因素較多，尤其是藥物的影響，為了使我們的結(jié)果具有一定的客觀性，本研究的成人部分性癲癇在入組時就排除了年齡和藥物因素的影響，患者都是青、中年患者，且從未用抗癲癇藥，故引起P300異常密切的因素是癲癇發(fā)作本身及睡眠結(jié)構(gòu)異常。N100和P200被認(rèn)為是外源性感覺成分，與注意和感覺過程有關(guān)[9]，與對照組比較均沒有差異，以往研究也證實了這一點[10]，說明本組患者的注意和感覺過程未受到明顯的影響。盡管N200也是認(rèn)知電位，但我們分析發(fā)現(xiàn)與對照組也沒有差異，說明N200在反映癲癇患者的認(rèn)知變化方面不如P300敏感。

由于癲癇患者睡眠中睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，導(dǎo)致認(rèn)知功能受損，我們發(fā)現(xiàn)成人部分性癲癇患者組的P300潛伏期與睡眠效率、慢波睡眠(3+4期)占睡眠總時間的比例均呈負(fù)相關(guān)?？赡芤驗榛颊甙d癇發(fā)作影響夜間睡眠結(jié)構(gòu)，夜間睡眠結(jié)構(gòu)的紊亂又會導(dǎo)致人體各種激素分泌和代謝的紊亂，這些反過來影響睡眠，使睡眠效率降低，導(dǎo)致患者白天容易產(chǎn)生疲倦感，嗜睡增多，使認(rèn)知受到影響。慢波睡眠(3+4期)被認(rèn)為是必要的睡眠，人的記憶過程需要慢波睡眠參與[11-12]，有研究顯示，睡眠時間縮短可影響記憶的穩(wěn)定性，慢波睡眠是影響記憶穩(wěn)定性的獨立因素，增加慢波睡眠可增強記憶[13]，慢波睡眠還能保留和維持大腦對事物的反應(yīng)速度[14]。因此，臨床上應(yīng)在治療癲癇發(fā)作的同時輔助應(yīng)用增加慢波睡眠的藥物來改善認(rèn)知。

總之，成人部分性癲癇患者明顯較正常人容易發(fā)生睡眠結(jié)構(gòu)障礙，進而引起認(rèn)知受損，因此癲癇患者睡眠障礙的診斷和治療直接關(guān)系到癲癇治療的效果和患者及家庭的生活質(zhì)量。睡眠腦電圖和AERPS兩種無創(chuàng)傷的電生理檢測手段，可敏感、客觀地早期發(fā)現(xiàn)癲癇患者的睡眠和認(rèn)知障礙，對及時有效地干預(yù)有一定臨床意義。

1 Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes.Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy[J].Epilepsia,1989，30(4):389-399.

2 Bazil CW.Epilepsy and sleep disturbance[J].Epilepsy Behav,2003,4(Suppl 2):S39-45.

3 de Weerd A,de Haas S,Otte A,et al.Subjective sleep disturbance in patients with partial epilepsy:A questionnaire-based study on prevalence and impact on quality of life[J].Epilepsia,2004,45(11):1397-1404.

4 劉強,陳玨,樓翡瓔.神經(jīng)性厭食的事件相關(guān)電位P300的實驗研究[J].上海精神醫(yī)學(xué),2010,22(3):144-146.

5 Werber EA,Gandelman-Marton R,Klein C,et al.The clinical use of P300 event related potentials for the evaluation of cholinesterase inhibitors treatment in demented patients[J].J Neural Transm,2003,110(6):659-669.

6 Lai CL,Lin RT,Liou LM,et al.The role of event-related potentials in cognitive decline in Alzheimer′s disease[J].Clin Neurophysiol,2010,121(2):194-199.

7 Picton TW.The P300 wave of the human event-related potential[J].J Clin Neurophysiol,1992,9(4):456-479.

8 Kavanau JL.Memory,sleep and the evolution of mechanisms of synaptic efficacy maintenance[J].Neuroscience,1997,79(1):7-44.

9 Katada E,Sato K,Ojika K,et al.Cognitive event-related potentials:Useful clinical information in Alzheimer′s disease[J].Curr Alzheimer Res,2004,1(1):63-69.

10 Golob EJ,Starr A.Effects of stimulus sequence on event-related potentials and reaction time during target detection in Alzheimer′s disease[J].Clin Neurophysiol,2000,111(8):1438-1449.

11 Ambrosini MV,Giuditta A.Learning and sleep:The sequential hypothesis[J].Sleep Med Rev,2001,5(6):477-490.

12 Chan S,Baldeweg T,Cross JH.A role for sleep disruption in cognitive impairment in children with epilepsy[J].Epilepsy Behav,2011,20(3):435-440.

13 Diekelmann S,Biggel S,Rasch B,et al.Offline consolidation of memory varies with time in slow wave sleep and can be accelerated by cuing memory reactivations[J].Neurobiol Learn Mem,2012,98(2):103-111.

14 Walsh JK,Randazzo AC,Stone K,et al.Tiagabine is associated with sustained attention during sleep restriction:Evidence for the value of slow-wave sleep enhancement[J].Sleep,2006,29(4):433-443.