高連波，林佳才，田 沈，文佳媚，劉千朔

急性缺血性腦卒中是目前致殘率最高的疾病[1-4]，雖然證實(shí)了應(yīng)用阿替普酶進(jìn)行靜脈溶栓治療能夠顯著改善神經(jīng)功能預(yù)后[5]，但由于嚴(yán)格的時(shí)間窗限制，目前臨床只有少部分患者符合溶栓治療的適應(yīng)證[6-7]。有文獻(xiàn)指出，急性缺血性卒中患者臨床預(yù)后與血管再通和再灌注呈顯著正相關(guān)性，血管再通或再灌注的患者長(zhǎng)期預(yù)后明顯好于血管未通或再灌注失敗的患者，且死亡率明顯下降[8-10]。鑒于上述原因，本研究考慮通過(guò)增加系統(tǒng)血容量，改善血流動(dòng)力學(xué)，提高缺血腦組織血流供應(yīng)，繼而減輕大腦缺血缺氧癥狀，最終達(dá)到改善神經(jīng)功能預(yù)后的目的。但目前關(guān)于擴(kuò)容治療對(duì)急性缺血性腦卒中神經(jīng)功能預(yù)后的分析報(bào)道相當(dāng)有限，為了分析擴(kuò)容治療是否能最終改善急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能預(yù)后，本研究設(shè)計(jì)了如下臨床試驗(yàn)并對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行詳細(xì)的分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 連續(xù)納入中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2011年7月—2012年1月急性缺血性腦卒中患者204例，其中男145例，女59例。所有患者均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)：顱腦DWI掃描出現(xiàn)長(zhǎng)信號(hào)影，顱腦T2WI未出現(xiàn)異常信號(hào)影[11-13]。納入標(biāo)準(zhǔn)：急性缺血性腦卒中發(fā)作24 h以內(nèi)，未經(jīng)溶栓治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有心力衰竭、肝腎功能不全、肺水腫、低鈉血癥等疾病患者。

1.2 患者分組 將納入患者采用隨機(jī)數(shù)字表的方法隨機(jī)分成2組，每組102例患者。對(duì)照組在采取標(biāo)準(zhǔn)急性缺血性腦卒中治療方法基礎(chǔ)上給予0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注(青島華仁，500 ml/次,1次/d，靜脈滴注)，連續(xù)應(yīng)用3 d；治療組在應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)急性缺血性腦卒中治療方法基礎(chǔ)上給予中分子羥乙基淀粉注射液靜脈滴注(盈源，雙鶴制藥，500 ml/次,1次/d，靜脈滴注)，連續(xù)使用3 d。

1.3 卒中機(jī)制分型及判斷 對(duì)所有納入患者按中國(guó)缺血性卒中分型(CISS)標(biāo)準(zhǔn)行機(jī)制分型，卒中機(jī)制由我科室3位高年資醫(yī)師背對(duì)背判斷，若未能取得統(tǒng)一意見(jiàn)，少數(shù)服從多數(shù)。

1.4 數(shù)據(jù)收集 診斷明確的急性缺血性卒中患者入院當(dāng)時(shí)即對(duì)其進(jìn)行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評(píng)分、改良型Rankin量表(mRS)評(píng)分，并于出院及出院后90 d再次進(jìn)行NIHSS評(píng)分及mRS評(píng)分，定義短期神經(jīng)功能改善為入院NIHSS評(píng)分減去出院NIHSS評(píng)分；定義長(zhǎng)期神經(jīng)功能改善為入院NIHSS評(píng)分減去90 d后NIHSS評(píng)分。量表具體的評(píng)分方法:由兩位熟知美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所制定的卒中量表的主治醫(yī)師，依據(jù)其評(píng)分規(guī)則對(duì)每一位急性缺血性卒中患者進(jìn)行評(píng)分，最終結(jié)果取兩者的平均數(shù)。其他臨床資料的收集：其他臨床資料(既往史、肝腎功能、血脂、血糖、心肌酶等檢查)由管床的住院醫(yī)生進(jìn)行收集和整理，上級(jí)主治醫(yī)師進(jìn)行校對(duì)。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 治療組與對(duì)照組患者年齡、性別及腦血管病危險(xiǎn)因素(高血壓、2型糖尿病、心房纖顫、高脂血癥、冠心病、高同型半胱氨酸血癥)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 兩組患者神經(jīng)功能比較 治療組與對(duì)照組患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分及短期、長(zhǎng)期神經(jīng)功能改善情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表2)。

2.3 亞組比較 將治療組及對(duì)照組患者按CISS機(jī)制進(jìn)行分型，分為大動(dòng)脈粥樣硬化、穿支動(dòng)脈疾病、心源性3個(gè)亞組，并分別統(tǒng)計(jì)各亞組患者入、出院及出院90 d后NIHSS評(píng)分及短期、長(zhǎng)期神經(jīng)功能改善情況(見(jiàn)表3)。各對(duì)應(yīng)亞組患者入院NIHSS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。進(jìn)一步對(duì)數(shù)據(jù)分析結(jié)果提示，大動(dòng)脈粥樣硬化患者治療組與對(duì)照組短期神經(jīng)功能改善差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而穿支動(dòng)脈疾病亞組、心源性亞組患者短期神經(jīng)功能改善情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，各亞組患者長(zhǎng)期神經(jīng)功能改善情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 低灌注機(jī)制組比較 繼續(xù)按CISS對(duì)大動(dòng)脈粥樣硬化亞組進(jìn)行分型，數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于發(fā)病機(jī)制為動(dòng)脈粥樣硬化低灌注的患者，治療組與對(duì)照組短期及長(zhǎng)期神經(jīng)功能改善方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，見(jiàn)表4)。

2.5 治療組及對(duì)照組總體患者和低灌注機(jī)制患者入院及出院90 d后mRS評(píng)分分布 治療組與對(duì)照組患者入院mRS評(píng)分及90 d后mRS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。低灌注患者治療組與對(duì)照組入院mRS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意(P>0.05)，90 d后2組mRS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，見(jiàn)表5)。

表1 治療組與對(duì)照組患者年齡、性別及腦血管病危險(xiǎn)因素比較

注：*為t值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為χ2值

表2 治療組與對(duì)照組在入、出院及出院90 d后NIHSS評(píng)分及長(zhǎng)短期神經(jīng)功能改善情況比較分)

注：NIHSS=美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表

表3 各亞組入、出院及出院90 d后NIHSS評(píng)分及長(zhǎng)短期神經(jīng)功能改善情況分)

表4 低灌注機(jī)制組入、出院及出院90 d后NIHSS評(píng)分及長(zhǎng)短期神經(jīng)功能改善情況分)

Table5 Comparison of the mRS scores between all patients and treatment and control groups of low perfusion mechanism

組別例數(shù)入院mRS評(píng)分90d后mRS評(píng)分治療組102208±138155±131對(duì)照組102191±131163±124 t值 0885-0439 P值 0377 0661低灌注治療組 35 188±143100±111低灌注對(duì)照組 29 210±142196±124 t值-0608-3285 P值 0546 0002

注：mRS=改良型Rankin量表

3 討論

急性缺血性腦卒中是指突然發(fā)生的局部腦組織血流灌注減少或中斷，繼而使局部腦組織發(fā)生缺血缺氧改變，最終導(dǎo)致不可逆損傷。據(jù)報(bào)道，缺血性腦卒中是目前導(dǎo)致癡呆和殘疾最常見(jiàn)的病因，同時(shí)也是致死率最多的疾病之一[14]。1995年研究證實(shí)了在缺血性卒中發(fā)生3 h內(nèi)行阿替普酶靜脈溶栓能顯著改善患者長(zhǎng)期預(yù)后，但由于其苛刻的時(shí)間窗限制及潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)往往把絕大多數(shù)急性缺血性卒中患者拒之門外[6]。因此，本研究考慮通過(guò)增加系統(tǒng)血容量，改善血流動(dòng)力學(xué)，提高缺血腦組織血流供應(yīng)，繼而減輕大腦缺血缺氧癥狀，最終達(dá)到改善神經(jīng)功能預(yù)后的目的。研究表明對(duì)急性缺血性腦卒中患者而言，能否盡快恢復(fù)血流至關(guān)重要[15]。血流減少或阻斷會(huì)使相應(yīng)腦組織缺血缺氧，繼而導(dǎo)致細(xì)胞外Na+及Ca2+內(nèi)流的同時(shí)加速細(xì)胞內(nèi)K+外流。細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流激活酯酶并釋放活化氨基酸，產(chǎn)生自由基等物質(zhì)，最終導(dǎo)致腦組織發(fā)生嚴(yán)重的分解代謝甚至死亡[16]。若急性缺血性腦卒中患者缺血區(qū)域血流能及時(shí)恢復(fù)，上述生理反應(yīng)將會(huì)得到有效遏制，腦組織的損害程度繼而降低甚至可以完全避免，最終使神經(jīng)功能預(yù)后得到改善。羥乙基淀粉能有效提高血漿滲透壓并使組織液迅速回流，繼而增加了血容量；同時(shí)其可增加細(xì)胞膜負(fù)電荷，使已聚集的細(xì)胞解聚，達(dá)到降低全身血黏度、改善微循環(huán)的目的[17]。目前臨床羥乙基淀粉常用于治療和預(yù)防血容量不足或休克[18]。本試驗(yàn)治療組應(yīng)用中分子羥乙基淀粉，平均分子量200 000道爾頓，平均克分子取代級(jí)0.5，取代方式以C2為主。

急性缺血性腦卒中發(fā)病后4～5 d顱內(nèi)水腫達(dá)到高峰[19]，為了避免擴(kuò)容治療加重水腫癥狀，本試驗(yàn)羥乙基淀粉及0.9%氯化鈉注射液的應(yīng)用天數(shù)為3 d。對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果提示治療組與對(duì)照組患者短期、長(zhǎng)期神經(jīng)功能改善狀況及90 d mRS無(wú)差異，考慮原因?yàn)閼?yīng)用羥乙基淀粉雖然增加了機(jī)體的血容量，改善了血流動(dòng)力學(xué)，但仍無(wú)法使閉塞血管達(dá)到再通繼而恢復(fù)血流供應(yīng)，故無(wú)法使總體患者短期、長(zhǎng)期神經(jīng)功能預(yù)后以及90 d后mRS評(píng)分得到明顯改善。

但對(duì)治療組及對(duì)照組患者發(fā)病機(jī)制按CISS分型進(jìn)行亞組分析后，本研究得出一個(gè)有意義的結(jié)論：對(duì)于CISS分型機(jī)制為大動(dòng)脈粥樣硬化的患者，治療組與對(duì)照組短期神經(jīng)功能改善存在差異，而發(fā)病機(jī)制為心源性栓塞和穿支病變亞組的患者治療組及對(duì)照組治療后短期神經(jīng)功能改善情況則無(wú)差異。為了明確上述結(jié)果產(chǎn)生的原因，將大動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制繼續(xù)依據(jù)CISS進(jìn)行分型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于發(fā)病機(jī)制為大動(dòng)脈粥樣硬化低灌注機(jī)制的患者，治療組與對(duì)照組短期、長(zhǎng)期神經(jīng)功能改善狀況及90d后mRS評(píng)分上存在差異，考慮上述神經(jīng)功能改善的原因是應(yīng)用中分子羥乙基淀粉后使血容量得到擴(kuò)充，使低灌注血管得到了再灌注，減輕了對(duì)應(yīng)腦組織缺血缺氧的程度，繼而阻止了腦組織破壞的生理進(jìn)程，最終使長(zhǎng)短期神經(jīng)功能預(yù)后得到明顯改善。

本研究發(fā)現(xiàn)低灌注機(jī)制患者在行急性缺血性腦卒中標(biāo)準(zhǔn)治療的過(guò)程中雖然額外應(yīng)用相同劑量的0.9%氯化鈉溶液，而0.9%氯化鈉溶液在一定程度上同樣具有擴(kuò)容的作用，但治療組對(duì)照組之間仍然存在顯著的長(zhǎng)短期神經(jīng)預(yù)后改善上的差別?？紤]原因可能為羥乙基淀粉與0.9%氯化鈉溶液擴(kuò)容原理不同所導(dǎo)致。0.9%氯化鈉溶液為離子液體，雖然其在短時(shí)間內(nèi)能改善血管的容量，但其在體內(nèi)存留時(shí)間較短，且易被機(jī)體快速降解和排泄，使低灌注血管無(wú)法長(zhǎng)期維持充盈狀態(tài)，繼而引起靶血管再次低灌注；而中分子羥乙基淀粉為膠體分子，可避免在體內(nèi)的快速降解，保證其在血管內(nèi)存留時(shí)間，研究報(bào)道其可在血管中保留約24 h，使血管保持長(zhǎng)時(shí)間的充盈狀態(tài)，而這對(duì)改善低灌注機(jī)制患者神經(jīng)功能預(yù)后是極其有益的。

本次臨床試驗(yàn)結(jié)果提示使用中分子羥乙基淀粉治療急性缺血性腦卒中是安全的，全部病例中未出現(xiàn)心力衰竭、肝腎功能衰竭等不良事件。有2名老年男性在靜脈滴注該藥物時(shí)自覺(jué)心前區(qū)略有不適，立即行心電圖機(jī)超聲心動(dòng)圖檢查后，較入院時(shí)檢查情況未見(jiàn)明顯改變,上述不適癥狀于第3及第5天后完全消失。分析所得數(shù)據(jù)提示中分子羥乙基淀粉治療急性缺血性腦卒中不能顯著改善短期或長(zhǎng)期神經(jīng)功能預(yù)后。但對(duì)于發(fā)病機(jī)制為動(dòng)脈粥樣硬化的急性缺血性腦卒中患者而言，使用中分子羥乙基淀粉對(duì)其短期神經(jīng)功能預(yù)后改善有積極的作用。需要特別指出的是，對(duì)于發(fā)病機(jī)制為動(dòng)脈粥樣硬化低灌注機(jī)制的患者，治療組和對(duì)照組在短期或長(zhǎng)期神經(jīng)功能預(yù)后改善方面有更顯著的差異。試驗(yàn)結(jié)果提示對(duì)于急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行CISS分級(jí)的必要性，發(fā)病機(jī)制歸因于大動(dòng)脈粥樣硬化，特別是低灌注機(jī)制的患者，使用中分子羥乙基淀粉進(jìn)行擴(kuò)容治療能顯著改善短期及長(zhǎng)期神經(jīng)功能預(yù)后。

本試驗(yàn)存在著不可避免的局限性，本次試驗(yàn)為單中心，有存在偏倚的可能；相對(duì)而言錄入患者人數(shù)較少。期待有大樣本的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步明確羥乙基淀粉擴(kuò)容治療缺血性腦卒中的效果。

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