張 雄，金粉淑，張立國(guó)，陳瑞雪，趙金慧，王雁楠，王恩富，姜振東

惡性腫瘤已成為導(dǎo)致人類死亡的最主要原因之一。由于人口的老齡化、環(huán)境污染加劇及吸煙、缺乏鍛煉、高脂高熱量飲食等不良生活方式對(duì)健康的嚴(yán)重危害，全球范圍內(nèi)每年惡性腫瘤發(fā)生率和死亡率不斷上升[1]。惡性腫瘤是由于原癌基因的激活和抑癌基因的失活所導(dǎo)致的多基因遺傳易患性疾病。通過研究這些具有腫瘤特異性的基因突變，可以揭示惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中細(xì)胞潛在的活動(dòng)方式，并能進(jìn)一步應(yīng)用于惡性腫瘤的早期診斷和治療[2]。

白介素12(interleukin-12，IL-12)作為一種炎性細(xì)胞因子，是連接早期非特異免疫反應(yīng)和繼發(fā)抗原特異性免疫反應(yīng)的橋梁，主要由抗原激活的單核/巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞產(chǎn)生[3]。近年來，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究均報(bào)道了IL-12基因在惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中的重要作用，但對(duì)于IL-12基因多態(tài)性與惡性腫瘤易患性的具體關(guān)聯(lián)如何各研究結(jié)果尚存在爭(zhēng)議。因此，本研究運(yùn)用偱證醫(yī)學(xué)Meta分析方法，全面收集相關(guān)病例對(duì)照研究，探討IL-12基因多態(tài)性與惡性腫瘤易患性的具體關(guān)聯(lián)，以期為臨床早期診斷和治療惡性腫瘤提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：有關(guān)IL-12基因多態(tài)性與惡性腫瘤易患性關(guān)聯(lián)的病例對(duì)照研究；(2)病例組患者均經(jīng)臨床和病理診斷為不同部位的惡性腫瘤；(3)納入文獻(xiàn)均提供完整的病例資料、等位基因或基因型頻率等數(shù)據(jù)；(4)納入文獻(xiàn)對(duì)照組基因型頻率均符合遺傳學(xué)哈迪-溫伯格平衡(Hardy-Weinberg equilibrium，HWE)；(5)納入文獻(xiàn)的語言均為中文或英文。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例報(bào)告、文摘、綜述、講座、述評(píng)等非病例對(duì)照研究；(2)與研究主題或目的無關(guān)；(3)研究中對(duì)照組基因型頻率不符合遺傳學(xué)HWE或家族性研究；(4)數(shù)據(jù)資料有誤或無法提?。?5)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of Science、CBM、萬方、維普、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)等數(shù)據(jù)庫，時(shí)間為1998年1月—2013年1月，并手工檢索所有納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以獲取補(bǔ)充資料。全面收集有關(guān)IL-12基因多態(tài)性與惡性腫瘤易患性關(guān)聯(lián)的病例對(duì)照研究。文獻(xiàn)檢索策略采用主題詞和自由詞結(jié)合的原則，英文檢索詞主要包括：interleukin-12、IL-12、IL-12A、IL-12B、cancer、tumor、carcinoma、neoplasms、SNPs、mutation、variant、polymorphism等；中文檢索詞主要包括：白介素12、癌癥、癌、腫瘤、惡性腫瘤、多態(tài)性、突變等。

1.3 數(shù)據(jù)提取 采用統(tǒng)一制定的數(shù)據(jù)收集表，由兩位研究者分別獨(dú)立提取納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料，主要數(shù)據(jù)信息包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家、語言、種族、研究設(shè)計(jì)、病例組和對(duì)照組例數(shù)、對(duì)照組人群來源、腫瘤類型、基因檢測(cè)方法、等位基因或基因型頻率、對(duì)照組HWE情況等。若納入文獻(xiàn)涉及亞洲人、歐洲人、非洲人等多個(gè)種族，則根據(jù)人種不同分別提取數(shù)據(jù)；如存在爭(zhēng)議，通過與第三方討論解決分歧。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位研究者根據(jù)Newcastle-Ottawa Scale(NOS)評(píng)分量表分別對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)[4]。NOS評(píng)分量表滿分為 9 分，包括病例組和對(duì)照組研究對(duì)象的定義和選擇、兩組的可比性、暴露因素的確定三方面內(nèi)容。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用STATA 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。IL-12A和IL-12B基因多態(tài)性與惡性腫瘤易患性的具體關(guān)聯(lián)采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)及其95%可信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)進(jìn)行描述。匯總RR值的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義采用Z檢驗(yàn)[5]。對(duì)照組人群基因型的HWE采用χ2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)。各研究間異質(zhì)性采用CochranQ檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，P<0.05提示存在異質(zhì)性；此外，采用I2檢驗(yàn)定量評(píng)價(jià)異質(zhì)性大小，I2值在0～100%，I2值愈大提示異質(zhì)性愈明顯；如異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.05或I2>50%，提示各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(DerSimonian Laird法)進(jìn)行Meta分析，反之則采用固定效應(yīng)模型(Mantel-Haenszel法)進(jìn)行Meta分析。根據(jù)腫瘤類型或種族來源不同進(jìn)行亞組分析，以探討異質(zhì)性的可能來源，并逐一刪除納入研究進(jìn)行敏感性分析，以評(píng)價(jià)單一研究對(duì)總體結(jié)果的影響。采用Begger漏斗圖和Egger線性回歸分析納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚，以評(píng)價(jià)原始分析結(jié)果的真實(shí)可靠性[6]。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià) 最初檢索到相關(guān)文獻(xiàn)78篇，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，根據(jù)題目和摘要剔除48篇與研究主題無關(guān)的文獻(xiàn)，進(jìn)一步仔細(xì)閱讀摘要及全文后剔除12篇文獻(xiàn)，最終納入18篇文獻(xiàn)[7-24](見圖1)。

18項(xiàng)病例對(duì)照研究共包括6 463例惡性腫瘤患者和7 412例健康對(duì)照者，發(fā)表時(shí)間在2003—2012年。病例組患者均經(jīng)臨床和病理檢查確診。共涉及4個(gè)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)，包括IL-12A基因的3′UTR G>A(rs568408)、IVS2 T>A(rs582054)和5′UTR T>G(rs2243115)多態(tài)性以及IL-12B基因的3′UTR A>C(rs3212227)多態(tài)性。納入的18項(xiàng)研究中，10項(xiàng)研究對(duì)象為亞洲人群，7項(xiàng)為歐美人群，僅1項(xiàng)為非洲人群。所有納入研究的對(duì)照組基因型頻率均符合遺傳學(xué)HWE。18項(xiàng)納入研究中，僅2項(xiàng)研究質(zhì)量評(píng)分低于5分，提示本Meta分析大部分納入研究質(zhì)量較高。納入文獻(xiàn)的基線特征及質(zhì)量評(píng)分見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 IL-12A基因多態(tài)性與惡性腫瘤易患性的關(guān)聯(lián) 納入文獻(xiàn)中，5項(xiàng)研究[9，11-12，15，21]探討了IL-12A基因3′UTR G>A多態(tài)性與惡性腫瘤易患性的關(guān)聯(lián)，其中3項(xiàng)為亞洲人群，僅2項(xiàng)為歐美人群。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間存在異質(zhì)性(I2>50%，P<0.05)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，IL-12A基因3′UTR G>A多態(tài)性與惡性腫瘤易患性無關(guān)聯(lián)〔A vs.G：RR=1.03，95%CI(0.80，1.34)，P=0.802；GA+AA vs.GG：RR=1.04，95%CI(0.82，1.32)，P=0.728〕；進(jìn)一步的種族亞組分析結(jié)果亦表明，IL-12A基因3′UTR G>A多態(tài)性與亞洲人群〔A vs.G：RR=1.10，95%CI(0.77，1.56)，P=0.596；GA+AA vs.GG：RR=1.09，95%CI(0.78，1.53)，P=0.606〕和歐美人群〔A vs.G：RR=0.94，95%CI(0.76，1.15)，P=0.519；GA+AA vs.GG：RR=0.95，95%CI(0.82，1.11)，P=0.505〕惡性腫瘤易患性均無關(guān)聯(lián)(見圖2)。

3項(xiàng)亞洲人群研究[15，21，24]探討了IL-12A基因5′UTR T>G多態(tài)性與惡性腫瘤易患性的關(guān)聯(lián)。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間存在異質(zhì)性(I2>50%，P<0.05)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

表1 Meta分析納入研究的基線特征

注：ARMS-PCR=擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)聚合酶鏈技術(shù)，DHPLC=變性高效液相色譜，TaqMan=序列特異熒光標(biāo)記探針，MassArray=分子量陣列分析，DNA sequencing=直接測(cè)序法，PCR-RFLP=聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

Meta分析結(jié)果顯示，IL-12A基因5′UTR T>G多態(tài)性也與惡性腫瘤易患性無關(guān)聯(lián)〔G vs.T：RR=1.09，95%CI(0.74，1.60)，P=0.670；TG+GG vs.TT：RR=1.03，95%CI(0.77，1.38)，P=0.825〕。

僅有2項(xiàng)亞洲人群研究[11-12]探討了IL-12A基因IVS2 T>A多態(tài)性與惡性腫瘤易患性的關(guān)聯(lián)。2項(xiàng)研究間無異質(zhì)性(I2>50%，P>0.05)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，IL-12A基因IVS2 T>A多態(tài)性與惡性腫瘤易患性亦無關(guān)聯(lián)〔A vs.T：RR=1.12，95%CI(1.00，1.26)，P=0.052；TA+AA vs.TT：RR=1.08，95%CI(0.98，1.19)，P=0.135〕。

2.2.2 IL-12B基因多態(tài)性與惡性腫瘤易患性的關(guān)聯(lián) 納入文獻(xiàn)中，13項(xiàng)研究[7，9，12，14-21，23-24]探討了IL-12B基因3′UTR A>C多態(tài)性與惡性腫瘤易患性的關(guān)聯(lián)，包括9項(xiàng)亞洲人群研究、3項(xiàng)歐美人群研究和1項(xiàng)非洲人群研究。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間存在異質(zhì)性(I2>50%，P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，IL-12B基因的3′UTR A>C多態(tài)性與惡性腫瘤易患性增加有關(guān)聯(lián)〔C vs.A：RR=1.06，95%CI(1.03，1.10)，P<0.001；CA+CC vs.AA：RR=1.05，95%CI(1.02，1.08)，P=0.001〕，提示3′UTR A>C多態(tài)性可能增加惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(見圖3)。

進(jìn)一步的種族亞組分析結(jié)果顯示，IL-12B基因3′UTR A>C多態(tài)性可能增加亞洲人群惡性腫瘤易患性〔C vs.A：RR=1.04，95%CI(1.01，1.08)，P=0.017；CA+CC vs.AA：RR=1.04，95%CI(1.01，1.07)，P=0.018〕，但與歐美人群惡性腫瘤易患性無關(guān)聯(lián)〔C vs.A：RR=1.06，95%CI(0.96，1.17)，P=0.279；CA+CC vs.AA：RR=1.05，95%CI(0.96，1.15)，P=0.311〕。盡管IL-12B基因3′UTR A>C多態(tài)性可能增加非洲人群惡性腫瘤易患性(見圖3)，但單個(gè)研究[20]的結(jié)果缺乏可信度。此外，根據(jù)腫瘤類型不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示IL-12B基因3′UTR A>C多態(tài)性與宮頸癌〔C vs.A：RR=1.11，95%CI(1.01，1.22)，P=0.032；CA+CC vs.AA：RR=1.10，95%CI(1.01，1.19)，P=0.023〕、鼻咽癌〔C vs.A：RR=1.28，95%CI(1.16，1.40)，P<0.001；CA+CC vs.AA：RR=1.24，95%CI(1.15，1.35)，P<0.001〕易患性增加關(guān)系密切；而與大腸癌、腦腫瘤及其他惡性腫瘤的易患性無關(guān)聯(lián)(均P>0.05)。

圖2 IL-12A基因3′UTR G>A多態(tài)性與不同種族人群惡性腫瘤易患性的關(guān)聯(lián)

Figure2 Forest plot of the association between IL-12A 3′UTR G>A polymorphism and cancer risk among different populations

2.3 敏感性分析和發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 本研究逐一刪除納入研究進(jìn)行敏感性分析，以評(píng)價(jià)單一研究對(duì)IL-12B基因3′UTR A>C多態(tài)性與惡性腫瘤易患性的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明無單一研究可顯著影響原始分析和亞組分析結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見圖4)。針對(duì)IL-12B基因3′UTR A>C多態(tài)性原始分析結(jié)果進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)，Begger漏斗圖提示圖形對(duì)稱無明確發(fā)表偏倚(見圖5)，Egger線性回歸分析進(jìn)一步證實(shí)納入文獻(xiàn)無發(fā)表偏倚(C vs.A：t=0.67，P=0.52；CA+CC vs.AA：t=0.80，P=0.44)。

3 討論

目前，新的遺傳學(xué)和分子生物學(xué)腫瘤標(biāo)志物已逐漸成為惡性腫瘤早期預(yù)防和診治的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)。多項(xiàng)遺傳學(xué)研究表明，細(xì)胞因子基因突變與惡性腫瘤、先天畸形等多種疾病之間有著密切的聯(lián)系，它可通過改變基因表達(dá)水平，干擾信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制蛋白合成并且造成外顯子mRNA的不穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生[25]。IL-12基因突變可能會(huì)改變蛋白的表達(dá)水平或功能，從而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失調(diào)、自身免疫性疾病，并最終可能導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生[9]。近年來，IL-12基因多態(tài)性被認(rèn)為是促成多種惡性腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素，如宮頸癌、鼻咽癌、肝癌、大腸癌、胃癌、乳腺癌、頭頸部惡性腫瘤等，但其與惡性腫瘤易患性關(guān)聯(lián)的相關(guān)研究結(jié)果尚存爭(zhēng)議，故有必要采用循證醫(yī)學(xué)Meta分析的方法明確二者之間的具體關(guān)聯(lián)。

圖3 IL-12B基因3′UTR A>C多態(tài)性與不同種族人群惡性腫瘤易患性的關(guān)聯(lián)

Figure3 Forest plot of the association between IL-12B 3′UTR A>C polymorphism and cancer risk among different populations

本文Meta分析共納入了18項(xiàng)病例對(duì)照研究，涉及6 463例惡性腫瘤患者和7 412例健康對(duì)照者，包括IL-12A和IL-12B基因的4種常見SNP。Meta分析結(jié)果證實(shí)，IL-12B基因3′UTR A>C(rs3212227)多態(tài)性可顯著提高多種惡性腫瘤的易患性，但I(xiàn)L-12A基因3種多態(tài)性3′UTR G>A(rs568408)、IVS2 T>A(rs582054)和5′UTR T>G(rs2243115)對(duì)個(gè)體惡性腫瘤易患性無明確影響。由于種族、遺傳及環(huán)境因素差異可能會(huì)通過基因-環(huán)境相互作用的方式改變惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，故本研究根據(jù)種族不同進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果表明IL-12B基因3′UTR A>C多態(tài)性可能會(huì)增加亞洲人群惡性腫瘤的易患性，但與歐美人群惡性腫瘤易患性無明確關(guān)聯(lián)。進(jìn)一步根據(jù)腫瘤類型進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明IL-12B基因3′UTR A>C多態(tài)性與宮頸癌、鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)聯(lián)，而與其他惡性腫瘤無關(guān)聯(lián)，提示IL-12B基因在亞洲人群宮頸癌、鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著更為重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，IL-12B基因3′UTR A>C多態(tài)性2個(gè)等位基因在不同人群中的分布頻率基本一致，A∶C約為3∶1，基因突變時(shí)堿基C替換堿基A后產(chǎn)生一個(gè)TaqI限制性內(nèi)切酶的酶切位點(diǎn)，影響IL-12B mRNA表達(dá)，從而導(dǎo)致IL-12表達(dá)異常。

圖4 IL-12B基因3′UTR A>C多態(tài)性與惡性腫瘤易患性關(guān)聯(lián)的敏感性分析

Figure4 Sensitivity analysis for the association between IL-12B 3′UTR A>C polymorphism and cancer risk

雖然本研究經(jīng)過科學(xué)合理地設(shè)計(jì)和實(shí)施，但仍存在著以下局限性：首先，盡管Begger漏斗圖和 Egger線性回歸分析均未顯示存在發(fā)表偏倚，但選擇性語言偏倚仍可能存在，因?yàn)楸狙芯績(jī)H納入了中英文發(fā)表的研究；其次，由于納入文獻(xiàn)樣本量的局限，對(duì)于某些特殊類型的惡性腫瘤無法進(jìn)行亞組分析以明確其與IL-12基因的關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致本研究的臨床應(yīng)用價(jià)值受到局限；第三，本文Meta 分析是基于納入文獻(xiàn)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析，無法校正原始研究中存在的統(tǒng)計(jì)學(xué)不足和數(shù)據(jù)不合理以及可能存在的潛在混雜因素，如種族、年齡、性別、地域分布等。另外，雖然所有納入研究對(duì)病例組和對(duì)照組制定了一定的入組標(biāo)準(zhǔn)，但各研究間仍然存在入組標(biāo)準(zhǔn)的差異和一些混雜因素控制不足等問題，故而影響本研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。

圖5 Begger漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚

總之，通過對(duì)18項(xiàng)納入研究的綜合分析，得到以下初步結(jié)論：IL-12B基因的3′UTR A>C(rs3212227)多態(tài)性可能是亞洲人群惡性腫瘤易患性增加的危險(xiǎn)因素，尤其是宮頸癌和鼻咽癌。由于納入文獻(xiàn)數(shù)量、質(zhì)量及樣本量的局限，本研究結(jié)論尚需大樣本、高質(zhì)量、設(shè)計(jì)合理的臨床研究或流行病學(xué)研究加以證實(shí)。

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