彭登高,卿國忠,唐 卓,尹 劍,李 霖

嚴重膿毒癥是入住重癥監(jiān)護病房(ICU)患者死亡的最常見原因。近年研究表明,膿毒癥患者高血糖的發(fā)生源自感染后神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活和炎性遞質(zhì)釋放過度而造成的代謝紊亂,胰島素抵抗(IR)是引起血糖升高的最直接原因[1]。連續(xù)性血液凈化(CBP)應(yīng)用于膿毒癥患者的治療是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重要進展[2],CBP治療能清除炎性遞質(zhì),持續(xù)、穩(wěn)定地控制水、電解質(zhì)及酸堿平衡,維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。但CBP治療能否通過其特有的清除作用改善IR而利于膿毒癥導(dǎo)致的高血糖的控制,目前關(guān)于這方面的研究報道較少。本研究通過觀察嚴重膿毒癥患者CBP治療前后血糖水平、IR以及炎性遞質(zhì)的改變,探討其可能機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月—2012年6月收住我院ICU并伴有應(yīng)激性高血糖需CBP治療的嚴重膿毒癥患者共24例,均符合嚴重膿毒癥的診斷標準[3]。24例患者中男13例,女11例；年齡37～78歲,平均(51.5±13.3)歲。原發(fā)?。焊骨桓腥竞喜⒛摱景Y休克6例,肺部感染合并膿毒癥休克5例,泌尿系感染合并膿毒癥休克4例,嚴重創(chuàng)傷合并感染、多器官功能障礙綜合征(MODS)3例,重癥膽管炎合并膿毒癥休克2例,慢性支氣管炎合并肺部感染、呼吸衰竭、心力衰竭2例,腦卒中合并肺部感染、MODS 2例。排除標準：既往有明確糖尿病病史或空腹血糖調(diào)節(jié)受損、糖耐量異常患者,長期口服類固醇激素、腫瘤晚期以及胰腺相關(guān)疾病患者。所有患者入住ICU第1天均測定糖化血紅蛋白以排除既往未發(fā)現(xiàn)的糖尿病。

1.2 研究方法

1.2.1 集束化治療 所有患者在積極治療原發(fā)病的同時,參照《2008年嚴重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南》給予集束化治療[4]：早期液體復(fù)蘇、使用強效廣譜抗生素、血管活性藥物穩(wěn)定循環(huán)、機械通氣與呼吸機支持、必要時輸注濃縮紅細胞使血細胞比容≥30%、靜脈營養(yǎng)、血糖監(jiān)測與控制、CBP治療。

1.2.2 血糖控制 所有患者入住ICU后參照《2008年嚴重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南》血糖控制標準進行血糖控制[4]：普通胰島素微泵靜脈注射,控制血糖水平維持在6.1～8.3 mmol/L。所用胰島素濃度為1 U/ml,平均1～2 h進行毛細血管全血糖監(jiān)測,根據(jù)患者血糖水平調(diào)節(jié)胰島素注射速度及用量,防止低血糖的發(fā)生。分別于CBP治療開始前清晨及治療結(jié)束后第2天清晨空腹靜脈采血,抽血前6 h停用葡萄糖注射液、靜脈營養(yǎng)液和胰島素,必要時給予平衡液補充。整個研究過程中所有患者避免應(yīng)用生長激素、胰高血糖素等。

1.2.3 檢測方法 采用己糖激酶法檢測空腹血糖(FPG)水平,放射免疫法檢測空腹胰島素(FIN)水平,化學(xué)發(fā)光法檢測超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平,酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測白介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。計算患者CBP治療前、治療后24 h葡萄糖輸入量與胰島素用量比值(G/I),采用穩(wěn)態(tài)模型評估法(HOMA)計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR),HOMA-IR=FPG×FIN/22.5。

1.2.4 CBP治療 采用德國產(chǎn)Fresenius Medical Care ADM08/ABM血濾系統(tǒng),濾器為Fresenius Ultraffux AV600。采用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)前稀釋方式,血流量150～250 ml/min,置換液流量25～45 ml·h-1·kg-1,置換液配方根據(jù)南京軍區(qū)總醫(yī)院配方并結(jié)合患者情況適當調(diào)整。普通肝素抗凝,首次劑量25～50 U/kg,維持量750～1 500 U/h,根據(jù)活化部分凝血活酶時間(APTT)和凝血酶時間(TT)調(diào)整肝素用量。

2 結(jié)果

2.1 CBP治療前后患者FPG、FIN水平及HOMA-IR、G/I變化 所有患者經(jīng)CBP治療后FPG、FIN水平及HOMA-IR較治療前明顯下降,G/I較治療前明顯上升,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,見表1)。

2.2 CBP治療前后患者hs-CRP、IL-6和TNF-α水平變化 所有患者經(jīng)CBP治療后hs-CRP、IL-6和TNF-α水平較治療前下降,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,見表2)。

表1 24例患者CBP治療前后FPG、FIN水平及HOMA-IR、G/I比較

注：FPG=空腹血糖,FIN=空腹胰島素,HOMA-IR=胰島素抵抗指數(shù),G/I=葡萄糖輸入量與胰島素用量比值

表2 24例患者CBP治療前后hs-CRP、IL-6和TNF-α水平比較

注：hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白,IL-6=白介素6,TNF-α=腫瘤壞死因子α

3 討論

膿毒癥患者常存在不同程度的IR、高血糖及炎性遞質(zhì)失衡等,嚴重危害著患者的預(yù)后,是增加患者病死率的危險因素[4]。高血糖是嚴重感染發(fā)生后體內(nèi)代謝紊亂的重要標志,分解代謝活躍與急性期IR可直接造成血糖升高。急性期IR和繼發(fā)的高血糖作為應(yīng)激后機體代謝調(diào)整的一種自身適應(yīng)性機制,其本質(zhì)是滿足炎癥反應(yīng)與組織修復(fù)的代謝底物供應(yīng)[5]。一旦發(fā)生急性期IR,其直接后果是胰島素失去對肝糖原新生的抑制和對循環(huán)中葡萄糖處理的促進能力,臨床上的一些干預(yù)措施如營養(yǎng)支持、葡萄糖液體輸注及部分藥物亦可能加重這種代謝紊亂,這勢必影響膿毒癥治療過程中外源性胰島素的使用量[6]。目前,針對膿毒癥IR和高血糖的胰島素強化治療策略及其實際臨床效果尚存在較大的爭議[7-9]。姚詠明等[10]研究發(fā)現(xiàn),過度釋放的炎性遞質(zhì)在膿毒癥IR的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色,極有可能是直接損害胰島素信號傳遞的最主要因素。因此,充分闡明IR的病理生理機制,探尋新的治療模式以改善IR和控制高血糖是嚴重膿毒癥治療的關(guān)鍵。

近年來,CBP治療得到了飛速發(fā)展[11],其應(yīng)用范圍已超出了腎臟替代的局限性,演變?yōu)榘▏乐啬摱景Y在內(nèi)的各種危重癥患者的重要支持療法[12-14]。TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12等是由單核-巨噬細胞和損傷組織釋放的促炎性遞質(zhì),嚴重膿毒癥時這些因子大量釋放并形成逐級放大的“瀑布樣”鏈式反應(yīng),可引發(fā)失控性全身炎癥反應(yīng)和急性期IR。因此,抑制過度的炎癥反應(yīng)并清除超量的炎性遞質(zhì)是非常重要的。CBP治療能夠持續(xù)地清除細胞因子、炎性遞質(zhì)、氧自由基、補體活化成分等[15],平衡機體免疫系統(tǒng)[16],修復(fù)內(nèi)皮細胞[17],保護心、腎、肝、肺等器官,且對血流動力學(xué)影響較小,更加符合人體生理。因此,理論上來說,CBP治療可能通過抑制過度的炎癥反應(yīng)、清除超量的炎性遞質(zhì)、改善IR而有利于膿毒癥高血糖的控制。

本研究結(jié)果顯示,納入的24例嚴重膿毒癥患者均存在不同程度的IR、應(yīng)激性高血糖及炎性遞質(zhì)失衡。經(jīng)CBP治療后,患者FPG、FIN水平及HOMA-IR明顯下降,G/I明顯升高,而反映膿毒癥全身炎癥反應(yīng)程度的急性期蛋白hs-CRP水平和促炎性遞質(zhì)IL-6、TNF-α水平明顯下降。經(jīng)CBP治療后機體肝糖原分解與糖異生減弱、組織葡萄糖利用率升高、外源性胰島素的需求量相對減少、全身失控性炎癥反應(yīng)得以抑制、炎性遞質(zhì)清除量增多、胰島素敏感性亦有所恢復(fù),表明CBP治療可能通過清除超量的促炎性遞質(zhì)如IL-6、TNF-α,抑制過度的炎癥反應(yīng),改善IR而降低嚴重膿毒癥繼發(fā)的高血糖,這可能是CBP治療嚴重膿毒癥的作用機制之一。

綜上所述,CBP治療可以降低嚴重膿毒癥患者血糖水平,改善胰島素抵抗,其機制可能與清除超量的炎性遞質(zhì)有關(guān)。但膿毒癥不同的病程階段炎癥反應(yīng)的特點不同,早期以全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)為主,進一步發(fā)展可能以代償性抗炎反應(yīng)綜合征(CARS)或混合性拮抗反應(yīng)綜合征(MARS)為主,與此相應(yīng)的血糖代謝和IR程度亦會有所差異。而CBP治療可影響嚴重膿毒癥患者外源性胰島素需求量,因此,在治療過程中應(yīng)動態(tài)監(jiān)測患者血糖,合理使用胰島素。由于條件限制,本研究未檢測CBP治療前后抗炎性遞質(zhì)如IL-4、IL-10等,未能具體闡述CBP治療對嚴重膿毒癥不同病程階段血糖代謝和IR的影響,有待于進一步研究。

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