常 奕，馬 騰，王 斌

急性冠脈綜合征(ACS)是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定為基本病理生理特點(diǎn)，以急性心肌缺血為共同特征的一組臨床綜合征，包括不穩(wěn)定性心絞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。目前，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)已經(jīng)成為解決冠狀動(dòng)脈狹窄的最常用的治療方法，PCI術(shù)后患者聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板聚集治療已成為常規(guī)治療方案，但雙聯(lián)抗血小板聚集治療增加了患者消化道潰瘍、出血等不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，很多指南和共識(shí)推薦在雙聯(lián)抗血小板聚集治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)[1-2]，但部分研究表明PPI可能影響氯吡格雷的療效，進(jìn)而增加不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。本研究為前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在探討雙聯(lián)抗血小板治療的ACS患者在PCI術(shù)后應(yīng)用雷貝拉唑的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2011年7月—2012年7月收住院的ACS患者120例，其中STEMI 37例，NSTEMI 18例，UA 65例，患者均符合美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)(ACC/AHA)關(guān)于STEMI、NSTEMI及UA的診斷標(biāo)準(zhǔn)并接受PCI治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近兩周內(nèi)使用華法林等影響血小板聚集功能的藥物；(2)血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L；(3)貧血，血紅蛋白(Hb)低于100 g/L；(4)對(duì)阿司匹林或氯吡格雷過敏或有禁忌證；(5)入組前1個(gè)月內(nèi)已服用PPI、H2受體阻滯劑等；(6)伴有血液系統(tǒng)疾病、出血性疾病或有出血傾向；(7)伴有嚴(yán)重肝腎疾病或惡性腫瘤。根據(jù)計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字號(hào)將入選患者分為雷貝拉唑組和對(duì)照組，每組60例，兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。入組患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

注：*為t值；ACEI=血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，ARB=血管緊張素受體阻滯劑

1.2 治療方法 兩組患者均在PCI術(shù)前完善血、尿、便常規(guī)，肝腎功能，血脂等相關(guān)檢查，常規(guī)給予硝酸酯類藥物、β-受體阻滯劑、他汀類藥物等進(jìn)行治療。術(shù)前均給予阿司匹林和氯吡格雷，首次氯吡格雷(波立維，杭州賽諾非安萬特制藥有限公司)負(fù)荷量300 mg/d，次日開始75 mg/d；首次阿司匹林負(fù)荷量300 mg/d，次日開始100～300 mg/d。雷貝拉唑組患者PCI術(shù)后加用雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(濟(jì)諾，江蘇濟(jì)川制藥有限公司)20 mg，1次/d，連續(xù)服用30 d為1個(gè)療程；對(duì)照組不加用雷貝拉唑鈉腸溶膠囊。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者均于PCI術(shù)后12 h內(nèi)復(fù)查血常規(guī)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白I(TnI)等，出現(xiàn)臨床癥狀或其他異常情況時(shí)加做心電圖；PCI術(shù)前及術(shù)后7 d、1個(gè)月時(shí)晨起空腹采血，測定血小板聚集率，計(jì)算血小板聚集抑制率，血小板聚集抑制率=(基礎(chǔ)血小板聚集率-用藥后血小板聚集率)/基礎(chǔ)血小板聚集率×100%；觀察Hb變化情況及便隱血情況。

1.4 隨訪 兩組患者PCI術(shù)后均隨訪3個(gè)月，隨訪方式包括門診復(fù)查、再住院和(或)電話隨訪，記錄其安全性終點(diǎn)事件：(1)主要消化系統(tǒng)安全性終點(diǎn)事件：胃十二指腸出血(通過胃鏡或X線攝影證實(shí))，不明原因的消化道出血(Hb下降>2 g/L)，胃十二指腸潰瘍(通過胃鏡或X線攝影證實(shí))，胃十二指腸糜爛(通過胃鏡證實(shí))、梗阻或穿孔。(2)主要心血管系統(tǒng)安全性終點(diǎn)：心源性死亡、非致死性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建或因冠狀動(dòng)脈缺血而再次入院。

2 結(jié)果

2.1 血小板聚集抑制率 對(duì)照組血小板聚集抑制率為(34.8±0.58)%，雷貝拉唑組為(32.3±1.51)%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.115，P=0.909)。

2.2 Hb及便隱血 治療前，對(duì)照組Hb水平為(130.6±13.9)g/L，雷貝拉唑組為(127.9±16.4)g/L，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.004，P=0.317)；治療后，對(duì)照組Hb水平為(120.5±11.8)g/L，雷貝拉唑組為(125.6±14.2)g/L，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.119，P=0.036)。對(duì)照組7例發(fā)生便隱血，雷貝拉唑組2例發(fā)生便隱血，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.922，P=0.166)。

2.3 安全性終點(diǎn)事件 對(duì)照組4例發(fā)生不明原因的消化道出血，雷貝拉唑組無一例出現(xiàn)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.328，P=0.127)；對(duì)照組2例發(fā)生非致死性心肌梗死，雷貝拉唑組1例發(fā)生心源性死亡，2例發(fā)生非致死性心肌梗死，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000，P=1.000)。

3 討論

氯吡格雷是無活性的藥物前體，進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450混合功能氧化酶(CYP450酶)系氧化成為有活性的代謝產(chǎn)物，該活性產(chǎn)物有一個(gè)活化巰基基團(tuán)，可與P2Y12受體(ADP的一種受體)的半胱氨酸殘基形成二硫鍵，進(jìn)而阻斷ADP激活的血小板聚集的整個(gè)過程[5]。氯吡格雷必須經(jīng)過兩步代謝才能生效，CYP2C19在兩步代謝中都起到了舉足輕重的作用[6]。PPI在肝臟中的氧化代謝是由特異性或選擇性CYP450同工酶催化的，參與PPI代謝的同工酶主要有CYP2C19和CYP3A4。因此，理論上講，兩藥合用會(huì)對(duì)彼此應(yīng)發(fā)揮的療效產(chǎn)生相互影響，有學(xué)者認(rèn)為PPI合用氯吡格雷會(huì)增加患者心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

Gilard等[7]觀察了105例采用氯吡格雷和阿司匹林進(jìn)行抗血小板聚集治療的患者，發(fā)現(xiàn)合用PPI的患者血管擴(kuò)張刺激磷蛋白(VASP)水平明顯高于未合用PPI患者，而VASP水平越高患者發(fā)生血栓栓塞的可能性就越大，即對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)性越低。Small等[8]以蘭索拉唑作為研究用藥，發(fā)現(xiàn)氯吡格雷和蘭索拉唑合用時(shí)血小板聚集抑制率明顯低于單純使用氯吡格雷患者。Juurlink等[3]對(duì)13 636例急性心肌梗死患者進(jìn)行的多因素分析發(fā)現(xiàn)，合用PPI增加了再發(fā)心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，但服用泮托拉唑的患者中未發(fā)現(xiàn)這種影響。2010年4月，Ray等[9]針對(duì)冠心病患者進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明，合用PPI可有效地防止消化道出血的發(fā)生，且并未增加不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔HR=0.99，95%CI(0.82，1.19)〕。Siriswangva等[10]在研究奧美拉唑與雷貝拉唑?qū)β冗粮窭滓种蒲“寰奂视绊懙脑囼?yàn)中，通過測定平均最大血小板聚集率證實(shí)了奧美拉唑和雷貝拉唑均減少了氯吡格雷抑制血小板聚集率的效果，且雷貝拉唑并不優(yōu)于奧美拉唑。

對(duì)PPI合用氯吡格雷治療ACS的安全性研究表明，PPI是否會(huì)對(duì)氯吡格雷的療效產(chǎn)生影響以及是否增加心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)主要取決于PPI的類型。Li等[11]使用人類肝臟微粒體制備物和重組CYP2C19比較了目前臨床上使用的5種PPI(奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索拉唑)對(duì)CYP2C19的抑制能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5種PPI對(duì)CYP2C19具有競爭性抑制作用，蘭索拉唑和奧美拉唑的抑制能力較大，泮托拉唑和雷貝拉唑的抑制能力較小。由此可以推論，蘭索拉唑和奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎目寡“寰奂饔糜绊戄^大，而泮托拉唑和雷貝拉唑?qū)β冗粮窭椎目寡“寰奂饔糜绊戄^小。

本研究選取了對(duì)CYP2C19抑制能力較小的雷貝拉唑進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示，雷貝拉唑組與對(duì)照組血小板聚集抑制率無明顯差異，說明雷貝拉唑?qū)β冗粮窭椎目寡“寰奂饔脽o不良影響；而兩組患者治療前Hb水平無明顯差異，治療后雷貝拉唑組Hb水平要高于對(duì)照組，提示雷貝拉唑有助于減少消化道出血的發(fā)生。之后進(jìn)行的隨訪發(fā)現(xiàn)，雷貝拉唑組3例發(fā)生主要不良心血管事件，對(duì)照組2例發(fā)生再發(fā)心肌梗死，但兩組主要不良心血管事件發(fā)生率間無明顯差異；雷貝拉唑組2例發(fā)生便隱血，無一例發(fā)生消化道出血，對(duì)照組7例發(fā)生便隱血，4例發(fā)生消化道出血，但兩組便隱血和消化道出血發(fā)生率均無明顯差異。由此可見，雙聯(lián)抗血小板治療的ACS患者PCI術(shù)后應(yīng)用雷貝拉唑并未增加患者心血管不良事件發(fā)生率，具有保護(hù)消化道、減少消化道出血的作用，與國內(nèi)外多數(shù)研究結(jié)果是一致的。但由于本研究樣本量較小，觀察時(shí)間較短，雷貝拉唑?qū)ο赖谋Ｗo(hù)作用并未充分體現(xiàn)，仍需更大規(guī)模和更長觀察時(shí)間的臨床研究以進(jìn)一步觀察其長期安全性。

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