付秀立，趙 湜，毛 紅，王中京

亞臨床甲狀腺功能減退癥(甲減)可引起血脂異常、動脈粥樣硬化和心功能不全等[1-2],2型糖尿病患者亞臨床甲減發(fā)生率高于普通人群，且合并亞臨床甲減的2型糖尿病患者血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險增加，病死率升高[3-4]。內(nèi)皮功能受損是動脈粥樣硬化的始動環(huán)節(jié)，與心血管疾病密切相關(guān)，亞臨床甲減患者內(nèi)皮功能障礙在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和白介素6(IL-6)是炎癥過程中的標(biāo)志性因子。本研究旨在探討老年2型糖尿病合并亞臨床甲減患者血管舒張功能的影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科2009年4月—2011年10月住院老年2型糖尿病患者241例，均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除糖尿病急性并發(fā)癥、惡性腫瘤、肝腎功能異常、感染、已知甲狀腺疾病并服用甲狀腺激素類藥物或抗甲狀腺藥物及服用影響甲狀腺功能的藥物如糖皮質(zhì)激素、雌激素等。將患者中未合并亞臨床甲減者144例納入對照組，合并亞臨床甲減者97例納入觀察組。兩組患者的性別構(gòu)成、平均年齡、糖尿病病程、吸煙史、高血壓病史、冠心病病史比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1 兩組患者的一般資料比較

注：*為t值

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)參考值為3.43～5.55 pmol/L，游離甲狀腺素(FT4)參考值為10.68～17.77 pmol/L，促甲狀腺激素(TSH)參考值為0.35～4.94 mU/L。以TSH>4.94 mU/L，F(xiàn)T4在參考值范圍內(nèi)定義為亞臨床甲減。吸煙史指每天至少吸煙1支且連續(xù)吸煙>1年，現(xiàn)在仍在吸煙或入組時戒煙時間不足0.5年。高血壓病史指收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mm Hg，或目前正在服用降血壓藥物，排除繼發(fā)性高血壓。冠心病病史指冠狀動脈造影顯示左主干、前降支、回旋支、右冠狀動脈或其主要分支血管直徑狹窄超過50%。

1.3 觀察指標(biāo) 測量所有患者身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)，BMI(kg/m2)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)。所有患者禁食12 h后清晨統(tǒng)一采集空腹靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，化學(xué)發(fā)光法檢測FT3、FT4、TSH，離子交換高壓液相色譜法(HPLC法)檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)，免疫比濁法檢測hs-CRP，放射免疫法檢測IL-6。

1.4 肱動脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能(FMD) 采用高頻彩色多普勒超聲儀檢測FMD并同步記錄心電圖，探頭頻率為11 mHz。操作方法：患者休息10 min后平臥，右上肢外展15°，掌心向上，采用二維超聲成像掃描肱動脈，測定舒張末期內(nèi)徑(D0)，再用帶袖套式充氣止血帶的血壓計在肘關(guān)節(jié)以上加壓至200 mm Hg，5 min后快速放松止血帶以增加血流量，即反應(yīng)性充血，放氣后60 s內(nèi)記錄肱動脈內(nèi)徑(D1)。FMD=(D1-D0)/D0×100%。

2 結(jié)果

2.1 觀察指標(biāo) 兩組患者BMI、FT3、FT4、FPG、HbA1c、HDL-C比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者的TSH、TG、TC、LDL-C、hs-CRP、IL-6高于對照組，F(xiàn)MD低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.2 相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，觀察組患者的TSH、hs-CRP、IL-6、TG、TC與FMD呈負(fù)相關(guān)(P<0.01，見表3)，hs-CRP、IL-6與TSH呈正相關(guān)(P<0.05，見表4)。

表2 兩組患者的觀察指標(biāo)比較

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，F(xiàn)T3=游離三碘甲狀腺原氨酸，F(xiàn)T4=游離甲狀腺素，TSH=促甲狀腺素，F(xiàn)PG=空腹血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，F(xiàn)MD=肱動脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能，hs-CRP=高敏C反應(yīng)蛋白，IL-6=白介素6

表3 各觀察指標(biāo)與FMD之間的Pearson相關(guān)分析

表4 各觀察指標(biāo)與TSH之間的Pearson相關(guān)性分析

2.3 多因素Logistic回歸分析 為避免血脂異常對血管舒張功能的影響，在校正TC、TG、LDL-C、HDL-C后進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，TSH、hs-CRP、IL-6對回歸方程的影響均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01，見表5)。

表5 2型糖尿病合并亞臨床甲減患者FMD的影響因素多因素Logistic回歸分析

3 討論

血管內(nèi)皮功能受損是動脈粥樣硬化的重要環(huán)節(jié)，內(nèi)皮功能障礙對動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展具有始動和促進(jìn)作用，而動脈粥樣硬化可以加重內(nèi)皮功能損傷，F(xiàn)MD是衡量內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者FMD明顯下降，Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，TSH與FMD呈負(fù)相關(guān)；在校正TC、TG、LDL-C、HDL-C后進(jìn)行的多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，TSH與FMD仍呈負(fù)相關(guān)，提示亞臨床甲減可加重2型糖尿病患者的內(nèi)皮功能損傷。Shavdatuashvili等[5]研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減患者內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(EDV)較正常甲狀腺功能者明顯降低，Türemen等[6]和Kilic等[7]研究均顯示，亞臨床甲減患者FMD及非內(nèi)皮依賴性血管舒張(NTG)降低，內(nèi)皮功能損傷。本研究結(jié)果與以上研究結(jié)果一致。

亞臨床甲減可通過多種途徑加重2型糖尿病患者的內(nèi)皮功能損傷。本研究研究結(jié)果顯示，觀察組患者TG、TC、LDL-C水平明顯升高，Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，TG、TC與FMD呈負(fù)相關(guān)，提示合并亞臨床甲減的2型糖尿病患者血脂水平明顯升高，內(nèi)皮功能損傷更為嚴(yán)重。血脂水平升高可增加一氧化氮合酶(eNOS)內(nèi)源性抑制劑——非對稱性二甲基精氨酸水平，進(jìn)而減少eNOS的表達(dá)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能損傷。Taddei等[8]研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減患者經(jīng)甲狀腺素替代治療后，甲狀腺功能、血脂水平恢復(fù)正常，部分患者損傷的EDV得以改善。

本研究結(jié)果顯示，觀察組hs-CRP、IL-6水平明顯升高，且Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，hs-CRP、IL-6與FMD呈負(fù)相關(guān)，在校正TC、TG、LDL-C、HDL-C后進(jìn)行的多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，hs-CRP、IL-6與FMD仍呈負(fù)相關(guān)，提示2型糖尿病合并亞臨床甲減患者慢性炎癥反應(yīng)加重，這可能也是造成血管內(nèi)皮功能障礙的重要原因。

Kvetny等[9]對1 212例亞臨床甲減患者進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，其hs-CRP水平升高，心血管事件發(fā)生率增加。Tuzcu等[10]研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減患者胰島素、hs-CRP水平升高，認(rèn)為hs-CRP介導(dǎo)的低度慢性炎癥反應(yīng)與高胰島素血癥密切相關(guān)，慢性炎癥反應(yīng)是2型糖尿病患者胰島素抵抗及動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要因素。炎性因子hs-CRP和IL-6水平升高可預(yù)測2型糖尿病患者胰島素抵抗程度。Maratou等[11]研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減患者單核細(xì)胞膜表面的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4)水平降低，葡萄糖向細(xì)胞膜表面的轉(zhuǎn)運減少導(dǎo)致葡萄糖向細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運障礙，胰島素抵抗程度更加嚴(yán)重，給予甲狀腺素替代治療后胰島素敏感性得以改善。Türemen等[6]研究顯示，亞臨床甲減患者血管舒縮功能較甲狀腺功能正常者明顯降低，腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-6、hs-CRP水平明顯升高，且TNF-α、IL-6、hs-CRP與EDV呈負(fù)相關(guān)，本研究結(jié)果與以上研究結(jié)果一致。

綜上所述，亞臨床甲減加重了老年2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能損傷，TSH、hs-CRP、IL-6水平升高是其危險因素，除與血脂水平升高相關(guān)外，體內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)也是血管內(nèi)皮功能受損的重要原因。但本研究為單中心研究，反映的情況較為局限，所得結(jié)論仍需進(jìn)行多中心聯(lián)合的大規(guī)模臨床試驗進(jìn)行驗證，而給予甲狀腺素替代治療能否有效改善老年2型糖尿病合并亞臨床甲減患者的血管內(nèi)皮功能還有待于更深入的研究。

1 Rodondi N，den Elzen WP，Bauer DC，et al.Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality[J].JAMA，2010，304(12)：1365-1374.

2 Tseng FY,Lin WY,Lin CC,et al.Subclinical hypothyroidism is associated with increased risk for all-cause and cardiovascular mortality in adults[J].J Am Coll Cardiol,2012,60(8):730-737.

3 Chen HS，Wu TE，Jap TS，et al.Subclinical hypothyroidism is a risk factor for nephropathy and cardiovascular diseases in type 2 diabetic patients[J].Diabet Med，2007，24(12)：1336-1344.

4 Yang JK，Liu W，Shi J，et al.An association between subclinical hypothyroidism and sight-threatening diabetic retinopathy in type 2 diabetic patients[J].Diabetes Care，2010，33(5)：1018-1020.

5 Shavdatuashvili T.Lipoprotein profile and endothelial function in patients with subclinical and overt hypothyroidism[J].Georgian Med News，2005(129)：57-60.

6 Türemen EE，?etinarslan B，Sahin T，et al.Endothelial dysfunction and low grade chronic inflammation in subclinical hypothyroidism due to autoimmune thyroiditis[J].Endocr J，2011，58(5)：349-354.

7 Kilic ID,Tanriverdi H,Fenkci S,et al.Noninvasive indicators of atherosclerosis in subclinical hypothyroidism[J].Indian J Endocrinol Metab，2013,17(2):271-275.

8 Taddei S，Caraccio N，Virdis A，et al.Impaired endothelium-dependent vasodilatation in subclinical hypothyroidism：beneficial effect of levothyroxine therapy[J].J Clin Endocrinol Metab，2003，88(8)：3731-3737.

9 Kvetny J，Heldgaard PE，Bladbjerg EM，et al.Subclinical hypothyroidism is associated with a low-grade inflammation，increased triglyceride levels and predicts cardiovascular disease in males below 50 years[J].Clin Endocrinol(Oxf)，2004，61(2)：232-238.

10 Tuzcu A，Bahceci M，Gokalp D，et al.Subclinical hypothyroidism may be associated with elevated high-sensitive C-reactive protein(low grade inflammation)and fasting hyperinsulinemia[J].Endocr J，2005，52(1)：89-94.

11 Maratou E，Hadjidakis DJ，Kollias A，et al.Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hypothyroidism[J].Eur J Endocrinol，2009，160(5)：785-790.