楊燕華，黃慶寧，葉鍵烽，黃 虔

心率>80次/min是很強(qiáng)的心血管疾病預(yù)測(cè)因子，理論上心率增快可加重血管內(nèi)皮負(fù)荷，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂、動(dòng)脈硬化[1]。Kapoor等[2]關(guān)于心率預(yù)測(cè)死亡率的研究結(jié)果顯示，685例患者(87%有高血壓病史，50%有糖尿病病史，所有患者左室收縮功能正常，排除非竇性心律者)隨訪1年后，心率為60～70次/min的患者死亡率為18%，71～90次/min者為20%，>90次/min者為35%，而心率<60次/min者僅為10%。Parakh等[3]研究結(jié)果顯示，單純降低心率后，可降低冠心病合并左室收縮功能減退、心率≥70次/min的患者心血管事件發(fā)生率達(dá)22%。調(diào)查顯示，我國(guó)20歲以上的成年人糖尿病患病率為9.7%，成人糖尿病總數(shù)達(dá)9 240萬[4]。糖尿病心肌病變的發(fā)病率相當(dāng)高，是心力衰竭發(fā)生很強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[5]，其發(fā)生機(jī)制獨(dú)立于心肌缺血和高血壓，包括糖尿病性微血管病變、微循環(huán)障礙、糖尿病自主神經(jīng)病變、心臟神經(jīng)源性調(diào)節(jié)障礙、心肌生物電活動(dòng)障礙等，舒張功能不全是其出現(xiàn)心臟損害的早期表現(xiàn)[6]。舒張性心力衰竭并不少見，而且在糖尿病患者當(dāng)中與死亡率關(guān)系密切[7]。2012年歐洲心力衰竭指南明確指出，B型尿鈉肽(BNP)100 pg/ml可作為排除心力衰竭的一個(gè)可靠臨界值[8]。左室舒張功能的評(píng)估主要依賴彩超，Dencker等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在大量心臟彩超參數(shù)中，只有左房容積指數(shù)(LAVI)與BNP間有中度相關(guān)性，可能比其他心臟彩超參數(shù)更能反映心臟舒張功能及指導(dǎo)左室舒張功能不全的治療?；谝陨媳尘?，本研究收集50例BNP≥100 pg/ml的2型糖尿病伴左室舒張功能不全的患者，應(yīng)用比索洛爾控制心率1年后，評(píng)價(jià)其BNP、左室舒張功能的變化。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取于2011年8—10月在東莞市人民醫(yī)院就診的2型糖尿病伴左室舒張功能不全患者100例。采用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行分組，對(duì)照組和治療組各50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷為2型糖尿病(空腹血糖≥7.0 mmol/L，或餐后血糖≥11.1 mmol/L，或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L)[4]；(2)舒張功能不全〔左室射血分?jǐn)?shù)(EF)>50%，左房室瓣舒張?jiān)缙谘鞣逯蹬c舒張晚期血流峰值的比值(E/A)<1〕[10]；(3)年齡35～75歲；(4)心率>70次/min；(5)BNP≥100 pg/ml。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已經(jīng)使用β-受體阻滯劑者；(2)存在其他基礎(chǔ)心臟病者(如冠心病、擴(kuò)張型心肌病、肥厚性心肌病、心臟瓣膜病等)；(3)高血壓患者；(4)心臟彩超顯示左室收縮功能受損者；(5)嚴(yán)重肺功能受損者，嚴(yán)重肝腎功能受損者；(6)需要使用以下藥物的患者：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、螺內(nèi)酯、鈣離子拮抗劑、噻唑烷二酮類降糖藥；(7)因存在心律失常需要藥物治療的患者；(8)需要胰島素治療的患者。

1.2治療方法兩組患者采用一致的降糖方案，首選二甲雙胍類，如果空腹血糖不理想，加用磺脲類；如果餐后血糖不理想，加用阿卡波糖；避免使用噻唑烷二酮類藥物。在此基礎(chǔ)上，治療組給予比索洛爾(德國(guó)默克公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)159433)口服，起始劑量為2.5～5.0 mg，每周調(diào)整一次劑量，2周后每月調(diào)整一次劑量，每次調(diào)整劑量為1.25～2.50 mg，使治療組患者目標(biāo)心率達(dá)到60～65次/min。隨訪1年，以可達(dá)到目標(biāo)心率的劑量維持至隨訪結(jié)束。

1.3主要觀察指標(biāo)及測(cè)量方法患者進(jìn)入研究后即可抽血(無需空腹)，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法(美國(guó)雅培I2000SR)測(cè)定BNP水平。抽血后24 h內(nèi)行心臟彩超檢查，測(cè)量得出EF、E/A、LAVI。

2　結(jié)果

2.1兩組患者的基線資料比較兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、收縮壓、舒張壓、糖化血紅蛋白水平、糖尿病病史、吸煙及使用他汀類藥物的患者比例間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2兩組患者治療前后各觀察指標(biāo)的比較治療前，兩組患者的BNP、平均心率、LAVI、EF、E/A間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的BNP、EF、E/A間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；平均心率、LAVI間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3兩組患者心血管事件發(fā)生率的比較隨訪1年后，兩組患者心力衰竭、新發(fā)高血壓、心肌缺血、心血管疾病住院發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表3)，兩組患者均無死亡病例。

2.4不良反應(yīng)治療組患者服藥期間沒有出現(xiàn)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，均顯示較好的依從性和耐受性。

表1　兩組患者的基線資料比較

注：*為χ2值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為t值

表2　兩組患者治療前后各觀察指標(biāo)的比較

注：BNP= B型尿鈉肽，LAVI=左房容積指數(shù)，EF=左室射血分?jǐn)?shù)，E/A=左房室瓣舒張?jiān)缙谘鞣逯蹬c舒張晚期血流峰值的比值

表3　兩組患者心血管事件發(fā)生率的比較〔n(%)〕

3　討論

左室舒張功能不全在2型糖尿病患者中非常常見，發(fā)生率達(dá)52%～60%[11]，其中大部分患者沒有心力衰竭的癥狀，容易被忽略，但其臨床癥狀與射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭相似[12]，與糖尿病患者的死亡率關(guān)系密切[7]。

左室舒張功能不全的評(píng)價(jià)主要依靠心臟彩超的參數(shù)。2012年歐洲心力衰竭指南提出，左房室瓣流入E波與組織多普勒e′波的比率(E/e′)、E/A、肺靜脈血流A波時(shí)限與左房室瓣血流A波時(shí)限之間的時(shí)間差異(Apulm-Amitral)間期可作為評(píng)價(jià)左室舒張功能不全的參數(shù)[8]。Dencker等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病患者中，以上參數(shù)均與BNP無明顯相關(guān)性，只有LAVI與BNP間有中度相關(guān)性。

本研究結(jié)果顯示，采用比索洛爾控制2型糖尿病伴左室舒張功能不全患者的心率(目標(biāo)心率為60～65次/min)1年后，治療組LAVI較對(duì)照組下降，提示使用比索洛爾控制患者的心率可改善其舒張功能。在心臟舒張期，左房壓力與左室壓力是正相關(guān)的，左室順應(yīng)性下降會(huì)導(dǎo)致左房相應(yīng)的壓力上升，而LAVI比其他心臟彩超參數(shù)更能體現(xiàn)左房長(zhǎng)期受左室順應(yīng)性下降的影響[13]。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用比索洛爾1年后治療組的E/A、EF和BNP均與對(duì)照組無差異，提示LAVI是反映左室舒張功能更敏感的參數(shù)，并且可能對(duì)治療左室舒張功能不全有指導(dǎo)意義。

心率加快是冠心病或可疑冠心病患者出現(xiàn)死亡或者心力衰竭的預(yù)測(cè)因子[14-15]。Kim等[16]研究顯示，在冠心病伴EF下降的患者中，心率≥70次/min的患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加34%，心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)增加53%，心肌梗死住院風(fēng)險(xiǎn)增加46%，冠脈再灌注治療風(fēng)險(xiǎn)增加38%。本研究入選標(biāo)準(zhǔn)為EF正常、舒張功能不全的2型糖尿病患者，目的在于探討心率的控制是否也能給處于疾病早期的患者帶來獲益。本研究結(jié)果顯示，治療組的左室舒張功能得到改善。治療組出現(xiàn)心力衰竭癥狀、新發(fā)高血壓、心血管疾病住院的發(fā)生率都比對(duì)照組減少，但差別不明顯，可能是由于樣本量較小和隨訪時(shí)間較短導(dǎo)致的，所以對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行早期心率控制管理可能是有臨床益處的，但能否作為心力衰竭一級(jí)預(yù)防常規(guī)治療尚需更大量的研究和更長(zhǎng)的觀察時(shí)間來證實(shí)。

本研究入選患者全部排除了使用改善心室重構(gòu)的ACEI、ARB等藥物和可能引起水鈉潴留的噻唑烷二酮類降糖藥、胰島素，因其可能引起水鈉潴留或心力衰竭癥狀，影響本研究的分析結(jié)果。本研究只入選2型糖尿病患者，并且患者均處于左室舒張功能不全的早期，同時(shí)為了減少其他影響因素(包括藥物的影響)，把高血壓、冠心病患者都排除在外，但在臨床中有很多患者同時(shí)存在2型糖尿病、高血壓和冠心病，他們的左室舒張功能受損可能更嚴(yán)重，使用比索洛爾對(duì)其預(yù)后的改善作用更加值得探討，左室舒張功能不全和心率的控制管理應(yīng)該得到更多的重視。

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