周建紅，李桂生，李高峰，黃 建

全球每年約有一百萬患者被診斷為結直腸癌，其中約有50%最后發(fā)展為晚期[1]。晚期腸癌一線化療主要為含氟尿嘧啶的聯(lián)合(FOLFOX)方案，一線治療后對氟尿嘧啶耐藥者二線已沒必要繼續(xù)使用氟尿嘧啶。雷替曲塞(raltitrexed)是一種新型的胸苷酸合成酶(thymidylate synthase，TS)抑制劑，雖與5-氟尿嘧啶(5-FU)同樣作用于TS，但是無交叉耐藥，在一些臨床2、3期研究中顯示了其在晚期結直腸癌中的抗腫瘤活性[2-3]。故從2010年起，我院對以FOLFOX方案一線治療失敗的晚期結直腸癌患者，選擇伊立替康(irinotecan)聯(lián)合雷替曲塞二線化療，研究其療效及安全性，現(xiàn)將結果報道如下。

1　資料與方法

1.1納入及排除標準納入標準：(1)有組織學證實的晚期結直腸癌患者，其轉移病灶不能手術切除；(2)以FOLFOX(包括FOLFOX4、mFOLFOX6)方案一線化療后進展；(3)行為狀態(tài)(performance status，PS)評分為0～2分，估計生存時間超過3個月；(4)有CT或者MRI可測量的病灶(至少1個病灶直徑>1 cm)；(5)血象、肝腎功能、心電圖檢查顯示無化療禁忌。排除標準：5年內患有其他腫瘤病史，有活動性的感染，或者其他嚴重疾患不適合化療者。

1.2一般資料選擇2010年1月—2012年8月在我院接受伊立替康聯(lián)合雷替曲塞方案化療的患者30例，其中男18例，女12例；年齡43～75歲，中位年齡：61歲；PS評分：0分10例，1分18例，2分2例。

1.3方法入選患者開始治療前4周內檢查資料(CT、MRI、骨ECT檢查)完整；治療前1周內行血象、肝腎功能、心電圖等檢查，無化療禁忌。給藥方法：伊立替康：250～300 mg/m2，靜脈滴注1 h/d；雷替曲塞：3 mg/m2，靜脈滴注15 min/d(在伊立替康后1 h使用)；21 d/周期。每2～3個周期評價療效1次，至病情進展或者不能耐受，最多化療6個周期。

1.4療效評價及毒副作用的界定標準化療有效率依據(jù)RECIST評價標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)。無進展生存時間(progression-free survival，PFS)定義為：從治療開始到第1次證實疾病進展或者死亡的時間；總生存時間(overall survival，OS)定義為：從治療開始至死亡的時間。一般毒副作用的評價標準采用的是NCI-CTC(3.0版)。

1.5統(tǒng)計學方法采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理，計量資料采用均數(shù)、中位數(shù)進行統(tǒng)計描述。計數(shù)資料采用例數(shù)(百分比)進行描述。采用Kaplan-Meier法進行生存資料的統(tǒng)計。

2　結果

2.1療效30例患者均完成化療計劃，其中PR 5例，SD 10例，PD 15例，無CR者。

2.2生存時間中位隨訪時間為15個月(范圍：4～28個月)。截止到2012年8月，25例死亡，4例存活，1例失訪。中位無進展生存時間(median progression-free survival，mPFS)為3.8個月(范圍：1.2～8.0個月)；中位總生存時間(median overall survival，mOS)為13.4個月(范圍：2.9～27.8個月)。用Kaplan-Meier法描述PFS和OS的生存曲線(見圖1、2)。

2.3毒副作用及安全性28例患者在治療過程中出現(xiàn)不同程度的藥物不良反應，占總人數(shù)的93%。最常見的毒副作用為中性粒細胞下降和疲倦/食欲下降，發(fā)生率分別為73%和70%。最常見的3、4度毒副作用為中性粒細胞下降和腹瀉，發(fā)生率分別為20%和13%(見表1)。有5例因嚴重毒副作用需要降低藥物劑量(其中4例因3度腹瀉降低伊立替康20%劑量，1例因4度中性粒細胞下降并發(fā)熱降低伊立替康和雷替曲塞各20%劑量)。伊立替康聯(lián)合雷替曲塞化療毒副作用可以耐受，無患者因毒副作用拒絕治療，無藥物相關性死亡。

圖1　無進展生存時間曲線Figure 1　Progression-free survival curve

圖2　總生存時間曲線Figure 2　Overall survival curve

表1　主要的毒副作用〔n(%)〕Table 1　The main side effects

注：AST/ALT=丙氨酸氨基轉移酶/天門冬氨酸氨基轉移酶

3　結論

5-FU是晚期結直腸癌治療的基石，其單藥有效率較低。目前晚期結直腸癌的一線治療是以5-FU為主的聯(lián)合化療方案，其聯(lián)合化療藥物為奧沙利鉑及伊立替康，有效率約50%[4]。晚期腸癌一線治療后進展的患者約有70%會繼續(xù)二線治療[5]。我國目前晚期腸癌一線化療多數(shù)選擇FOLFOX(包括FOLFOX4、mFOLFOX6)方案，F(xiàn)OLFOX方案化療失敗后，以伊立替康為主的化療方案為標準的二線選擇，包括了伊立替康單藥或者FOLFIRI方案，有效率為4%～10%，PFS為2.6～3.9個月[6-7]。療效難以令人滿意，因此，有必要優(yōu)化晚期結直腸癌的二線化療方案。另外有研究表明，一線5-FU治療后進展患者，二線治療使用FOLRIRI組和單藥伊立替康組療效相似，沒必要再繼續(xù)使用5-FU[8]。因此我院對晚期結直腸癌FOLFOX一線化療失敗后，選擇伊立替康聯(lián)合雷替曲塞二線化療。

雷替曲塞在20世紀90年代已用于晚期結直腸癌的治療。Maughan等[9]進行的3期臨床研究已證實了在晚期腸癌中雷替曲塞單藥和以5-FU+亞葉酸鈣的聯(lián)合治療相比療效相等。但是和5-FU相比，不需要使用深靜脈置管給藥，不需要長時間泵控，毒副作用更低，使用更加方便，是對5-FU耐藥或者不適合使用5-FU患者的一個有效的替代藥物。伊立替康是拓撲異構酶1度抑制劑，其在體內的代謝產物為SN-38。體外實驗表明，SN-38與雷替曲塞具有協(xié)同抗腫瘤作用，其協(xié)同作用與給藥順序有關，應先給予伊立替康[10]。

本研究中選擇伊立替康聯(lián)合雷替曲塞二線化療，伊立替康250～300 mg/m2，d1；雷替曲塞3 mg/m2，d1；有效率17%，相比較二線單藥CPT-11或者FOLFIRI方案有了明顯提高。mPFS和mOS分別為3.8個月和13.4個月，和單藥CPT-11或者FOLFIRI方案相比，有延長生存時間的趨勢。

以往使用伊立替康，腹瀉和中性粒細胞下降是其劑量限制性毒性。Bajetta等[11]使用伊立替康(250 mg/m2，d1)+希羅達治療晚期腸癌，腹瀉發(fā)生率約35.7%，約1/3患者需要降低20%伊立替康劑量。Aparicio等[12]進行的臨床2度期研究已經探討了伊立替康聯(lián)合雷替曲塞化療的安全劑量，認為伊立替康350 mg/m2，d1，雷替曲塞3 mg/m2，d1，患者能夠安全耐受。本研究使用伊立替康聯(lián)合雷替曲塞化療，最常見的3、4度毒副作用為中性粒細胞下降和腹瀉，分別有6例和4例，發(fā)生率分別為20%和13%。中性粒細胞下降的患者中，只有1例因中性粒細胞下降引起發(fā)熱，經預防使用抗生素、予重組人粒細胞刺激因子治療后好轉。4例發(fā)生3度腹瀉的患者，之后進行了UGT1A1基因多態(tài)性檢測，發(fā)現(xiàn)均為UGT1A1*28基因啟動子區(qū)TATA盒基因多態(tài)性(TA)6/(TA)7或(TA)7/(TA)7，因此之后的化療伊立替康均減量20%。患者均按計劃完成了化療，無化療藥物相關性死亡。

綜上，本研究顯示，伊立替康聯(lián)合雷替曲塞在晚期結直腸癌二線治療中療效肯定，毒副作用能夠耐受，值得在FOLFOX方案化療失敗后的晚期結直腸患者二線化療中推薦使用。

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