王東旭，林連捷，鄭長青，林 艷，曹 男，丁楠楠，金一鳴

肝豆?fàn)詈俗冃?HLD)又名Wilson病(WD)，是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙性疾病，是由ATP7B基因突變導(dǎo)致機(jī)體銅代謝異常，過量的銅沉積在肝臟和腦等組織中而引起一系列臨床表現(xiàn)的綜合征[1-2]。世界范圍內(nèi)，HLD發(fā)病率為1/30 000～1/100 000[3]，好發(fā)于兒童及青少年，多數(shù)患者在5～35歲發(fā)病，隨著診療水平的提高，近年報(bào)道的<5歲及>40歲的HLD患者越來越多[4]。由于HLD臨床表現(xiàn)多種多樣，發(fā)病隱匿，尤其是以單個臟器損害癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的患者更容易造成誤診或延誤診治，早期診斷與治療對患者的預(yù)后具有非常重要的意義。本研究通過回顧性分析我院收治的44例首診為HLD患者的臨床資料，旨在提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識，指導(dǎo)該病的早期診斷，減少誤診。

1　資料與方法

1.1一般資料我院2005年2月—2010年4月收治的首診為HLD患者共44例，其中男21例，女23例，男女比例為1∶1.10；年齡4～74歲，平均(15.4±12.4)歲，其中0～14歲者29例(66%)，15～40歲者13例(30%)，>40歲者2例(4%)；僅有1例患者有明確家族史。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)Stemlieb診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，至少具備以下2項(xiàng)者可以確診：(1)有肝病史和肝病癥狀；(2)肉眼或裂隙燈下角膜色素環(huán)(K-F環(huán))陽性；(3)血清銅藍(lán)蛋白(CER)水平降低；(4)出現(xiàn)震顫、肌強(qiáng)直及面具樣面容等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。非典型病例結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查銅代謝異常，以24 h尿銅排泄增多、血銅減少、D-青霉胺治療有效及陽性家族史明確診斷。

1.3方法回顧性分析44例患者的臨床資料，內(nèi)容包括病程、首發(fā)癥狀、伴隨癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查等，根據(jù)患者的首發(fā)表現(xiàn)分為3型：肝病型、神經(jīng)型及其他型。

2　結(jié)果

2.1臨床表現(xiàn)本組44例患者中肝病型31例(占71%)，神經(jīng)型8例(占18%)，其他型5例(占11%)；少數(shù)患者為急性起病，多數(shù)為慢性起病，病程為2 d～10年，平均為18.4個月。

2.1.1肝病型首發(fā)癥狀：腹脹10例(32%)，乏力9例(29%)，嘔吐8例(26%)，茶色尿7例(23%)，食欲不振5例(16%)，黃疸5例(16%)，惡心、腹痛4例(13%)，鼻出血、牙齦出血3例(10%)，腹瀉1例(3%)，黑便1例(3%)，部分患者同時存在多種癥狀；共11例患者伴有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：頭痛5例，肌無力3例，雙手不自主顫動1例，步態(tài)不穩(wěn)1例，共濟(jì)失調(diào)1例。

2.1.2神經(jīng)型首發(fā)癥狀：口角歪斜4例(50%)，吐字不清4例(50%)，流涎2例(25%)，頭痛2例(25%)，肌無力2例(25%)，步態(tài)不穩(wěn)1例(12%)，手足顫動1例(12%)，共濟(jì)失調(diào)1例(12%)，部分患者同時存在多種癥狀；共3例患者伴有消化系統(tǒng)表現(xiàn)：乏力1例，食欲不振1例，食欲不振、茶色尿、腹脹及鼻出血1例。

2.1.3其他型首發(fā)癥狀：雙下肢皮疹3例，反復(fù)陣發(fā)性呼吸困難1例，血尿1例。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查共22例患者進(jìn)行了K-F環(huán)檢查，其中肝病型16例，神經(jīng)型5例，其他型1例。K-F環(huán)檢查陽性率為91%(20/22)，其中肝病型K-F環(huán)檢查陽性率為88%(14/16)，其他兩型均為100%。其他實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)陽性率見表1。肝病型患者與神經(jīng)型患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較，CER、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBiL)、直接膽紅素(DBiL)、間接膽紅素(IBiL)水平及凝血酶原時間(PT)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，尿銅、血銅、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)、纖維蛋白原(FIB)水平及活化部分凝血酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

表1肝豆?fàn)詈俗冃曰颊邔?shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)陽性率(n=44)
Table1Positive rate of laboratory parameters to the patients with hepatolenticular degeneration

指標(biāo)參考值n/N陽性率(%)指標(biāo)參考值n/N陽性率(%)CER(mg/L)<20040/4393TBiL(μmol/L)>20 515/4335尿銅(μg/24h)>10023/2785DBiL(μmol/L)>8 615/4335血銅(μmol/L)<6319/3161IBiL(μmol/L)>11 918/4342ALT(U/L)>4022/4351PT(s)>13 521/3658AST(U/L)>3423/4156APTT(s)>37 018/3650ALP(U/L)>15024/4257FIB(g/L)<2 020/3656γ-GT(U/L)>6421/4349TT(s)>19 514/3441

注：n/N=陽性例數(shù)/檢查例數(shù)；CER=銅藍(lán)蛋白，ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，ALP=堿性磷酸酶，γ-GT=γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶，TBiL=總膽紅素，DBiL=直接膽紅素，IBiL=間接膽紅素，PT=凝血酶原時間，APTT=活化部分凝血酶時間，F(xiàn)IB=纖維蛋白原，TT=凝血酶時間

表2　肝病型患者與神經(jīng)型患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Table 2　Comparison of laboratory parameters between hepatic-type and neural-type patients

2.3影像學(xué)檢查

2.3.1超聲共38例患者進(jìn)行了腹部超聲檢查，檢查異常率為92%(35/38)，其中彌漫性肝損傷/肝硬化27例(77%)，腹腔積液17例(48%)，脾腫大14例(40%)，肝腫大7例(20%)， 肝內(nèi)膽管結(jié)石/膽囊結(jié)石5例(14%)，腹腔/脾門淋巴結(jié)腫大5例(14%)，膽囊炎2例(6%)，部分患者存在多發(fā)腹部病變。

2.3.2MRI共21例患者進(jìn)行了顱腦MRI檢查，檢查異常率為44%(9/21)，其中累及尾狀核7例(78%)，豆?fàn)詈?例(67%)，丘腦5例(56%)，中腦、腦橋、側(cè)腦室、枕葉各2例(22%)，腦干、顳葉各1例(11%)，部分患者存在多部位腦部異常。

2.4誤診情況本組44例患者中29例患者存在誤診情況，誤診率為66%，其中誤診為肝炎9例，肝硬化5例，過敏性紫癜、急性肝功能衰竭、腹膜炎、重癥肌無力各2例，腦梗死、顱內(nèi)感染、癲癇、嗜血細(xì)胞綜合征、血小板減少、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡各1例。

3　討論

HLD是一種常染色體隱性遺傳銅代謝障礙所引起的全身性疾病，其基因定位在染色體13q14.3～21.1，稱為ATP7B基因。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)ATP7B基因有300多種突變，但并非每種基因突變都會致病，ATP7B 的常見突變有明顯的種族差異性，歐洲人主要以H1069Q變異為主，亞洲人最常見的突變?yōu)镽778L[1]。ATP7B基因編碼一種銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP 酶，其突變導(dǎo)致銅與前銅藍(lán)蛋白結(jié)合，使轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白銅藍(lán)蛋白減少，大量未經(jīng)結(jié)合的銅進(jìn)入血循環(huán)，沉積于多個組織器官，引起多系統(tǒng)病變。根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道，最常受累的器官為肝臟、腦、角膜；此外，還可累及腎臟、胰腺、皮膚、心臟及血液系統(tǒng)[6]，患者多于青少年起病。本組44例HLD患者中14歲以下者占69%，且肝病型患者占70%，與以往報(bào)道的40%～78%的HLD患者以肝功能損傷為首發(fā)癥狀一致[7]。有研究表明，HLD患者發(fā)病年齡越小，以肝功能損傷起病者越多，且多為急肝功能損傷，嚴(yán)重者表現(xiàn)為重癥肝炎或急性肝衰竭[8]。本組有2例患者年齡超過40歲，最高年齡為74歲，故在臨床工作中不應(yīng)忽視高齡HLD患者的正確診斷與治療。

K-F環(huán)最早由德國眼科專家Kayser(1902年)和Fleischer(1903年)分別報(bào)道而得名，是位于角膜緣的棕色色素環(huán)(也可呈黃綠色、寶石紅或深藍(lán)色)[9]，主要是由于銅沉積于角膜后彈力層形成。本組有91%的患者K-F環(huán)檢查陽性，有文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)患者以肝功能損傷為主而無神經(jīng)系統(tǒng)損傷時K-F環(huán)陽性檢出率僅為44%～62%[10]。因此，K-F環(huán)檢查陰性的患者不能完全排除HLD的診斷，需結(jié)合其他指標(biāo)進(jìn)一步指導(dǎo)治療。此外，在一些慢性疾病及新生兒膽汁淤積性疾病中也可出現(xiàn)K-F環(huán)檢查陽性。

HLD患者在銅代謝指標(biāo)、肝功能及凝血指標(biāo)方面會出現(xiàn)不同程度的異常，本組亞組分析結(jié)果顯示，肝病型患者與神經(jīng)型患者的CER、AST、ALT、PT及TBiL、DBiL、IBiL水平間均有顯著性差異，表明肝病型患者較神經(jīng)型患者的肝功能損傷程度更為嚴(yán)重，肝臟的合成能力及代謝水平明顯下降；且全部患者中的57%存在ALP水平升高，49%存在γ-GT水平升高，表明部分患者存在肝內(nèi)膽汁淤積，可能與大量銅沉積于肝細(xì)胞、肝細(xì)胞腫脹或硬化結(jié)節(jié)壓迫肝內(nèi)膽管有關(guān)。有研究表明，銅沉積引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)是導(dǎo)致HLD患者肝功能損傷的主要原因之一[11]，而氧化應(yīng)激能夠降低肝細(xì)胞分泌膽汁的功能，引起肝內(nèi)膽汁淤積[12]。CER水平下降可反映銅代謝異常，是診斷HLD的重要依據(jù)，約96%的HLD患者血清CER水平降低(<200 mg/L)[13]，本組中有93%的患者CER水平降低。但是，CER水平降低可能與基因變異引起的無銅藍(lán)蛋白血癥或低銅藍(lán)蛋白血癥相關(guān)[14]，還可見于腎病綜合征、慢性活動性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、某些物質(zhì)吸收不良綜合征等；CER是一種急相反應(yīng)蛋白，部分HLD患者可由于感染或炎癥而造成血清CER正常或升高[15]，故應(yīng)辨證看待CER在本病中的變化。本組中有85%的患者存在24 h尿銅異常，而對24 h尿銅異常不明顯者可行青霉胺試驗(yàn)(一次性口服青霉胺0.5 g，若6 h尿>300 μg有診斷意義)[16]，由于其采集方便而在療效觀察及復(fù)查中占有重要地位。

從影像學(xué)檢查結(jié)果看，92%的HLD患者腹部超聲可見異常，且彌漫性肝損傷/肝硬化的比例達(dá)77%，這對早期發(fā)現(xiàn)患者肝實(shí)質(zhì)的改變有著重要的意義，亦有學(xué)者建議采用肝腎超聲聯(lián)合檢查以明確肝腎受損情況，從而為HLD的診斷和病情評價提供參考；Sinha等[17]研究表明，顱腦MRI檢查可用以評估HLD患者病情，且使用青霉胺治療后的患者顱腦MRI影像學(xué)表現(xiàn)較治療前明顯改善[18]。

本組患者的誤診率為66%，考慮原因主要有以下幾個方面：(1)患者起病隱匿，首發(fā)癥狀不一，且常涉及多個器官或系統(tǒng)，缺乏特異性表現(xiàn)，而臨床醫(yī)生對本病的認(rèn)識不足，思維局限，加之本病發(fā)病率較低，正確診斷較為困難；(2)臨床醫(yī)生在診療過程中忽視陽性家族史及K-F環(huán)、銅藍(lán)蛋白等銅代謝指標(biāo)的檢查，易造成誤診或延誤診治；(3)我國是乙型肝炎高發(fā)國家，部分HLD患者常合并慢性乙型肝炎、肝硬化，容易掩蓋HLD病情而造成漏診。

HLD作為少數(shù)可以有效控制的遺傳性疾病，其病情輕重與銅在體內(nèi)的蓄積量及時間長短密切相關(guān)[19-20]，而與基因突變的類型相關(guān)性不大[21]，因此早期診斷與治療對HLD患者具有重要意義。臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對本病的認(rèn)識，拓展思維，對于經(jīng)長期治療仍不見好轉(zhuǎn)的慢性肝病，尤其是青少年肝硬化、既往有HLD家族史的肝病患者以及不明原因的肢體震顫、吐字不清、肌無力、共濟(jì)失調(diào)、性格改變、溶血性貧血、血尿、皮疹等應(yīng)警惕HLD的可能，及時行K-F環(huán)、血清CER、腹部超聲及顱腦MRI等檢查，必要時行肝銅含量測定及基因檢測，盡早明確診斷，并給予患者低銅飲食及驅(qū)銅治療，以改善患者的預(yù)后。 但本組部分患者檢查項(xiàng)目不全面，且為單中心的回顧性研究，存在一定的局限性，有待今后開展更多大規(guī)模多中心共同參與的研究，加強(qiáng)對患者的隨訪，獲取更全面的臨床資料，以進(jìn)一步提高對HLD的認(rèn)識，指導(dǎo)其診斷和治療。

1李新華，張欣欣.肝豆?fàn)詈俗冃栽\療進(jìn)展——美國肝病學(xué)會診療指南專題報(bào)道[J].診斷學(xué)理論與實(shí)踐，2009，8(2)：222-229.

2吳建紅，呂曉光，華影，等.肝豆?fàn)詈俗冃缘难C治療[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2012,15(1)：289.

3Ala A，Walker AP，Ashkan K，et al.Wilson′s disease[J].Lancet，2007，369(9559)：397-408.

4Roberts EA，Schilsky ML，American Association for Study of Liver Diseases(AASLD).Diagnosis and treatment of Wilson disease：an update[J].Hepatology，2008，47(6)：2089-2111.

5Stemlieb I.Wilson′s disease[J].Clin Liver Dis，2000，4(1)：229-239.

6王月霞.肝豆?fàn)詈俗冃院喜d癇持續(xù)狀態(tài)一例[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2011，19(3)：470.

7Cuthbert JA.Wilson′s disease.Update of a systemic disorder with protean manifestations[J].Gastroenterol Clin North Am，1998，27(3)：655-681.

8Goto H， Okada T， Kaneko S.Current state of Wilson disease patients in central Japan[J].Intern Med， 2010， 49(9):809-815.

9Suvarna JC.Kayser-Fleischer ring[J].J Postgrad Med，2008，54(3)：238-240.

10Merle U，Schaefer M，F(xiàn)erenci P，et al.Clinical presentation，diagnosis and long-term outcome of Wilson′s disease：a cohort study[J].Gut，2007，56(1)：115-120.

11Nagasaka H，Takayanagi M，Tsukahara H.Children′s toxicology from bench to bed-liver injury(3)： oxidative stress and anti-oxidant systems in liver of patients with Wilson disease[J].J Toxicol Sci，2009，34(2)：229-236.

12Roma MG，Sanchez Pozzi EJ.Oxidative stress：a radical way to stop making bile[J].Ann Hepatol，2008，7(1)：16-33.

13Seo JK.Wilson disease：an update[J].Korean J Hepatol，2006，12(3)：333.

14鄭國慶，周云，南燕，等.兒童肝豆?fàn)詈俗冃?6例臨床分析[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2010，26(19)：3571-3573.

15林連捷，鄭長青.Wilson病的診斷和治療[J].世界華人消化雜志，2003，11(10)：1614-1617.

16朱貞祥，董玲，朱新宇，等.肝豆?fàn)詈俗冃?9例臨床分析[J].中華消化雜志，2012，32(1)：46-48.

17Sinha S，Taly AB，Ravishankar S，et al.Wilson′s disease：(31)P and(1)H MR spectroscopy and clinical correlation[J].Neuroradiology，2010，52(11)：977-985.

18da Costa Mdo D，Spitz M，Bacheschi LA，et al.Wilson′s disease：two treatment modalities.Correlations to pretreatment and posttreatment brain MRI[J].Neuroradiology，2009，51(10)：627-633.

19楊建棟，竇科峰.肝豆?fàn)詈俗冃栽\療進(jìn)展[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，30(20)：2252-2254.

20林慧怡，劉冰，蘇慶杰.二巰基丙磺酸鈉和青霉胺治療肝豆?fàn)詈俗冃缘尿?qū)銅效果對比分析[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，15(7)：734-735.

21Schmidt HH.Role of genotyping in Wilson′s disease[J].J Hepatol，2009，50(3):449-452.