秦忠心，劉奇志，蔣守濤，姚 維，劉 浩,鄧 穎

目前已經(jīng)明確的冠心病危險因素包括年齡、高脂血癥、高血壓、吸煙、糖尿病等。近年來研究發(fā)現(xiàn)，由于甲狀腺激素水平低下所致的甲狀腺功能減退癥，通過引起代謝及血流動力學(xué)紊亂參與了冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。而亞臨床甲狀腺功能減退癥(SH)與冠狀動脈粥樣硬化之間是否存在相關(guān)關(guān)系尚在探討中。

SH是以血液中促甲狀腺素(TSH)水平升高、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)水平正常為特點的內(nèi)分泌代謝性疾病。近年來，隨著內(nèi)分泌激素檢測水平的提高，血清超敏促甲狀腺素(sTSH)測定的普及和敏感性的提高，此類患者被大量地篩選出來，SH成為一種常見疾病，因其潛在的致病傾向及可能影響相關(guān)靶器官的新陳代謝而日漸受到關(guān)注。SH患者多無明顯臨床表現(xiàn)，主要依靠實驗室檢查來診斷。但不同的實驗室因所用試劑盒不同，對參考標(biāo)準(zhǔn)也有不同的規(guī)定，Walsh等[1]定義的范圍是血清TSH>4.0 mU/L為診斷SH的標(biāo)準(zhǔn)。雖然SH臨床表現(xiàn)不明顯，但可以持續(xù)存在或進(jìn)展為臨床甲狀腺功能減退癥，可能通過引起脂肪代謝及血流動力學(xué)紊亂而導(dǎo)致動脈粥樣硬化等嚴(yán)重后果，存在心血管疾病潛在危險。目前SH與冠心病的關(guān)系仍存在爭議，有必要進(jìn)行更深入的研究。本研究的目的即是進(jìn)一步探討SH與冠心病之間的關(guān)系。

1　資料與方法

1.1病例入選標(biāo)準(zhǔn)所有病例來自我院住院臨床診斷為冠心病或疑診冠心病者，均同意行冠狀動脈造影(CAG)明確冠狀動脈病變情況。

1.2病例排除標(biāo)準(zhǔn)排除甲狀腺功能亢進(jìn)癥和臨床甲狀腺功能減退癥、垂體瘤、惡性腫瘤、嚴(yán)重的肝腎功能不全、急性心肌梗死、心功能Ⅲ～Ⅳ級者及近3個月服用胺碘酮、碘劑、鋰劑、苯妥英鈉、多潘立酮、甲氧氯普胺等藥物者。

1.3臨床資料選擇2011年1月—2012年2月在我院住院且符合入選標(biāo)準(zhǔn)者149例。其中冠心病組60例中男26例，女34例；平均年齡(63.6±10.5)歲；根據(jù)冠狀動脈病變支數(shù)分為單支病變組25例，多支病變組35例。對照組89例中男39例，女50例；平均年齡(58.8±10.1)歲；均為經(jīng)臨床檢查及CAG排除冠心病者。兩組受試者均經(jīng)詳細(xì)詢問病史，并計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)。

1.4標(biāo)本采集及檢測方法在行CAG之前，所有受試者晨起采肘靜脈血4 ml，離心5 min(3 000 r/min)，及時分離血清。應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法檢測sTSH、FT3和FT4。試劑盒由羅氏公司提供，參考范圍：sTSH 0.27～4.20 mU/L，F(xiàn)T33.10～6.80 pmol/L，F(xiàn)T412.0～22.0 pmol/L。應(yīng)用日本OLYMPUS AU2700全自動生化分析儀測定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)，試劑盒由北京利德曼和煙臺澳斯幫公司提供。用Sysmex CA1500血凝分析儀測定纖維蛋白原(Fbg)，試劑盒由上海太陽生物公司提供。

2　結(jié)果

2.1臨床資料比較兩組患者除年齡、2型糖尿病發(fā)生率間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)外，余指標(biāo)間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2SH發(fā)生率比較對照組中SH 8例，SH發(fā)生率為9.0%；冠心病組中13例，發(fā)生率為21.7%，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.758,P=0.029)。單支病變組中SH 3例，發(fā)生率為12%；多支病變組中SH 10例，發(fā)生率為28.6%；單支病變組和多支病變組SH發(fā)生率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.360,P=0.125)。

2.3甲狀腺功能指標(biāo)比較冠心病組sTSH水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.030,P=0.042)；多支病變組sTSH高于單支病變組，兩組sTSH水平間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.017,P=0.044)。對照組與冠心病組，單支病變組與多支病變組FT3、FT4水平之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,見表2、3)。

表2冠心病組和對照組甲狀腺功能指標(biāo)比較
Table2Comparison of thyroid function indicators between CAD and control groups

組別例數(shù)FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)sTSH(mU/L)對照組894 56±0 6116 30(14 88，19 00)1 87(1 26，2 99)冠心病組604 45±0 6217 00(15 85，19 01)2 35(1 47，3 62)t(Z)值1 113?-1 097-2 030P值0 2670 2730 042

注：*為t值;FT3=游離三碘甲狀腺原氨酸，F(xiàn)T4=游離甲狀腺素，sTSH=超敏促甲狀腺素

表3單支病變組和多支病變組甲狀腺功能指標(biāo)比較
Table3Comparison of thyroid function indicators between single-vessel and multivessel groups

組別例數(shù)FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)sTSH(mU/L)單支病變組254 41±0 5817 38(16 21，18 92)2 03(1 17，3 02)多支病變組354 47±0 6516 35(15 58，19 13)2 63(2 07，4 41)t(Z)值-0 378?-1 305-2 017P值0 7070 1920 044

注：*為t值

表1　兩組患者臨床資料比較Table 1　Comparison of clinical data between two groups

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，ApoA1=載脂蛋白A1，ApoB=載脂蛋白B，F(xiàn)bg=纖維蛋白原；*為t值，△為χ2值，▲為Z值

2.4SH與甲狀腺功能正常者血脂代謝異常率的比較冠心病組SH患者中血脂代謝異常(TC、TG、LDL-C、HDL-C)11例(11/13)，甲狀腺功能正?；颊哐x異常24例(24/47，51.1%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.716，P=0.030)。對照組SH患者中血脂代謝異常者5例(5/8)，甲狀腺功能正?；颊咧醒x異常41例(41/81，50.6%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.073，P=0.787)。

2.5SH患者與甲狀腺功能正?；颊叩难奖容^冠心病組中SH患者TC和ApoB水平與甲狀腺功能正?；颊唛g差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其余TG、HDL、LDL、ApoA1水平間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對照組中SH患者與甲狀腺功能正常患者的血脂水平比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05，見表4、5)。

2.6SH與冠心病及多支病變的相關(guān)性多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，SH者發(fā)生冠心病的危險性是甲狀腺功能正常者的2.41倍〔OR=2.41，95%CI(0.91，6.38)〕，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)SH冠心病者發(fā)生多支病變危險性是甲狀腺功能正常者的2.93倍〔OR=2.93,95%CI(0.72，12.04)〕。

表4　對照組SH與甲狀腺功能正常者血脂水平比較(mmol/L)Table 4　Comparison of lipid indexes between normal thyroid function and reduce patients in control group

注：*為Z值

表5　冠心病組SH與甲狀腺功能正常者血脂水平比較(mmol/L)Table 5　Comparison of lipid indexes between normal thyroid function and reduce patients in CAD group

注：*為Z值

3　討論

心血管系統(tǒng)是甲狀腺激素的重要靶器官之一，SH已證實與冠狀動脈粥樣硬化有很大的關(guān)系，因SH患者一般具有明顯的乏力、怕冷、反應(yīng)遲鈍、嗜睡、抑郁、便秘、顏面水腫、聲音嘶啞及毛發(fā)稀疏等臨床癥狀，易被臨床發(fā)現(xiàn)，而僅有sTSH升高、FT3和FT4在正常范圍內(nèi)的SH患者，因其無明顯臨床癥狀，易被忽視。目前采用高靈敏度的化學(xué)發(fā)光法檢測sTSH，被發(fā)現(xiàn)的SH患者逐漸增多。SH的發(fā)病率為1%～10%，在年齡超過60歲婦女中的發(fā)病率接近15%[2-4]。美國健康營養(yǎng)調(diào)查(NHANES Ⅲ)報告顯示，SH檢出率為4.3%，成年女性為5.8%，男性為3.4%[5]。中國醫(yī)科大學(xué)報告我國農(nóng)村社區(qū)SH患病率為3.2%，男性為2.8%，女性為3.3%[6]。

多項研究顯示，SH的患者發(fā)生冠心病的危險性高于甲狀腺功能正常者[7]。Walsh等[1]調(diào)查了2 108例受試者，對受試者進(jìn)行了20年的隨訪，測定其血漿樣本。橫斷面分析發(fā)現(xiàn)，其中有5.6%的合并SH的受試者發(fā)生冠心病的可能性高于甲狀腺功能正常的受試者。進(jìn)一步對101例SH患者的縱向分析發(fā)現(xiàn)，其心血管疾病死亡率或發(fā)生冠心病事件的危險性升高。Kvetny等[8]研究顯示，在50歲以下的男性中SH患者發(fā)生心血管疾病的危險性明顯高于甲狀腺功能正常者。Rodondi等[9]對過去14項觀察研究進(jìn)行系統(tǒng)的綜合分析得出，SH能增加患冠心病的風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，冠心病組SH發(fā)生率為21.7%。經(jīng)多因素回歸分析，校正其他冠心病危險因素后顯示SH者發(fā)生冠心病的危險性是甲狀腺功能正常者的2.41倍。

本研究進(jìn)一步把冠心病組患者分為多支病變組和單支病變組，通過分析發(fā)現(xiàn)多支病變組的SH發(fā)生率明顯高于對照組，對甲狀腺功能水平進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)多支病變組sTSH水平明顯高于對照組和單支病變組。Auer等[10]和Yun等[11]通過對行冠狀動脈造影的患者運用Gensini′s score對血管病變程度進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)sTSH水平與冠狀動脈粥樣硬化血管病變程度相關(guān)，且高水平sTSH的患者動脈粥樣硬化程度更重，多支血管病變發(fā)病率更高。

脂質(zhì)代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素，而SH可引起血清TC、LDL-C、ApoB水平升高。但SH對血脂的影響國內(nèi)外報道結(jié)果不一[2，12]。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)SH常伴有血清中致動脈粥樣硬化脂質(zhì)的改變，表現(xiàn)在TC、LDL-C增高和HDL-C降低。在SH與內(nèi)皮功能障礙、動脈粥樣硬化、心肌梗死等相關(guān)性的研究中發(fā)現(xiàn)，血脂異常在其間扮演了重要角色[12]。但部分研究如Pirich等[13]的研究卻顯示SH與高脂血癥無相關(guān)性。本臨床研究顯示冠心病組SH者血脂代謝異常率明顯高于甲狀腺功能正常者血脂代謝率，非冠心病組中SH者中血脂代謝率與甲狀腺功能正常者間無明顯差異。冠心病組與非冠心病組中血脂水平比較，冠心病組中的SH患者TC、ApoB水平明顯高于甲狀腺功能正常者，而LDL-C在SH者和甲狀腺功能正常者間無明顯差異。其他血脂指標(biāo)水平均無明顯差別。本臨床研究結(jié)果提示SH可引起TC、ApoB、LDL-C水平升高，尤其在冠心病患者中，與相關(guān)研究有相似之處，但也有一定的區(qū)別，考慮可能與樣本量偏小有關(guān)。大量其他的研究及本組研究都可顯示SH與動脈粥樣硬化有相關(guān)性，而血脂代謝異?？赡茉谄渲衅鹬匾淖饔?。

關(guān)于SH對凝血機(jī)制的影響及參與動脈粥樣硬化形成和發(fā)展的研究也有少數(shù)報道。Müller等[14]的研究證實，SH患者存在高凝狀態(tài)，可增加動脈粥樣硬化的危險性。Cantürk等[15]研究結(jié)果顯示低纖溶狀態(tài)可能也是SH患者患血栓栓塞性疾病的危險因素之一。本臨床研究由于條件所限只選擇了Fbg進(jìn)行觀察，但結(jié)果顯示冠心病組與對照組間無明顯差異。由于這方面的研究資料較少，SH是否對凝血機(jī)制有影響及其影響機(jī)制如何，目前尚不能明確，有待于進(jìn)一步研究分析。還有研究發(fā)現(xiàn)SH可以升高血清同型半胱氨酸水平，損害血管內(nèi)皮，從而加速冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[16]。Kvetny等[7]研究發(fā)現(xiàn)SH組中超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平明顯高于甲狀腺功能正常組，而炎癥反應(yīng)對冠心病發(fā)展的重要作用已得到臨床公認(rèn)，hs-CRP是心血管疾病危險因子，與冠心病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后有著密切的關(guān)系[17]。

本組研究發(fā)現(xiàn)SH發(fā)生率在冠心病及冠心病多支病變中明顯升高，通過回歸分析發(fā)現(xiàn)SH與冠心病發(fā)生相關(guān)。SH可能通過對血脂代謝、凝血機(jī)制等多方面影響而參與動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展過程。本組研究結(jié)果提示SH是冠心病的危險因素之一，且與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)。因此，臨床上有必要對冠心病高危人群進(jìn)行甲狀腺素功能篩查，對中重度SH者建議給予甲狀腺素替代治療。由于目前這種治療的試驗樣本不多，尚需進(jìn)一步的臨床試驗去驗證。

1Walsh JP,Bremner AP,Bulsara MK,et al.Subclinical thyroid dysfunction as a risk factor for cardiovascular disease[J].Arch Intern Med，2005,165(21):2464-2472.

2Canaris GJ,Manowitz NR,Mayor G,et al.The Colorado thyroid disease prevalence study[J].Arch Intern Med，2000,160(4):526-534.

3Sawin CT,Castelli WP,Hershman JM,et al.The aging thyroid.Thyroid deficiency in the Framingham Study[J].Arch Intern Med，1985,145(8):1386-1388.

4Tunbridge WM,Evered DC,Hall R,et al.The spectrum of thyroid disease in a community:the Whickham survey[J].Clin Endocrinol(Oxf)，1977,7(6):481-493.

5Hollowell JG,Staehling NW,Flanders WD,et al.Serum TSH,T(4),and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994):National Health and Nutrition Examination Survey (NHANESIII)[J].J Clin Endocrinol Metab,2002,87 (2):489-499.

6單忠艷，滕衛(wèi)平，李玉姝,等.碘致甲狀腺功能減退癥的流行病對比研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2001，17(2)：71-74.

7張娜，張文良，時景璞.亞臨床甲狀腺功能減退與冠心病關(guān)系的Meta分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14(1)：125.

8Kvetny J,Heldgaard PE,Bladbjerg EM,et al.Subclinical hypothyroidism is associated a low grade inflammation,increased triglyceride levels and predicts cardiovascular disease in males below 50 years[J].Clin Endocrinol(Oxf),2004,61(2):232-238.

9Rodondi N,Aujesky D,Vittinghoff E,et al.Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease:a meta-analysis[J].The American Journal of Medicine,2006,119(7):541-551.

10Auer J,Berent R,Weber T,et al.Thyroid function is associated with presence and severity of coronary atherosclerosis[J].Clin Cardiol，2003 ，26(12):569-573.

11Yun KH,Jeong MH,Oh SK,et al.Relationship of thyroid stimulating hormone with coronary atherosclerosis in angina patients[J].Int J Cardiol，2007，122(1):56-60.

12Duntas LH.Thyroid disease and lipids[J].Thyroid,2002,12(4):287-293.

13Pirich C,Mullner M,Sinzinger H.Prevalence and relevance of thyroid dysfuncion in 1922 cholesterol screening participants[J].Clin Epidemiol,2000,53(6):623-629.

14Müller B,Tsakiris DA,Roth CB,et al.Haemostatic profile in hypothyroidism as potential risk factor for vascular or thrombotic disease[J].Eur J Clin Invest,2001,31(2):131-137.

15Cantürk Z,?etinarslan B,Tarkun I,et al.Hemostatic system as a risk factor for cardiovascular disease in women with subclinical hypothyroidism[J].Thyroid，2003,13(10):971-977.

16Michael T,Mcdermott E,Chester R.Subclinical hypothyroidism is mild thyroid failure and should be treated[J].J Clin Endocrinol Metab,2001，86(10):4585-4590.

17盛博,李志民.冠心病超敏C反應(yīng)蛋白、肌鈣蛋白T與心肌梗死面積的相關(guān)性研究[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2010，16(10)：1298-1300.