殷香保，鄔林泉，羅志強(qiáng)，婁思源，方 路，傅華群

肝癌是我國(guó)常見的消化道腫瘤，其惡性程度高，患者預(yù)后較差。隨著肝癌診斷水平的提高及肝臟外科技術(shù)的進(jìn)步，肝癌的治療效果有了明顯改善，但患者術(shù)后仍有較高的復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率。據(jù)統(tǒng)計(jì)，即使獲得根治性切除，5年內(nèi)仍有60%～70%的肝癌患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[1]。故尋找一種毒副作用小、作用時(shí)間持久的肝癌術(shù)中化療方法，降低肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率，延長(zhǎng)患者術(shù)后生存時(shí)間是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。我院近年來對(duì)肝癌患者采用術(shù)中絲裂霉素纖維蛋白膠局部緩釋化療，療效明顯，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年7月—2009年6月我院收治的具有手術(shù)指征的肝癌患者30例，患者術(shù)前均完善相關(guān)檢查，經(jīng)病史詢問、B超檢查、血清甲胎蛋白(AFP)檢測(cè)及影像學(xué)檢查等明確診斷，且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；參考我國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)2001年制定的“原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行臨床分期，排除術(shù)前有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及臨床Ⅲ期患者，合并心肺疾病、腎功能較差及無法耐受手術(shù)者。采用分層抽樣法將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組15例，兩組患者的性別、年齡、病程及臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者行單純手術(shù)治療，觀察組患者在瘤體切除后手術(shù)創(chuàng)面噴涂絲裂霉素纖維蛋白膠2.5 ml進(jìn)行局部緩釋化療。兩組患者的手術(shù)均由我院同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師完成。

1.3 觀察指標(biāo) (1)檢測(cè)兩組患者術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月肝功能指標(biāo)，血清AFP水平及凝血酶原時(shí)間(PT)，其中肝功能指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)及總膽紅素(TBiL)。(2)通過電話或門診對(duì)患者進(jìn)行隨訪，記錄兩組患者中位無瘤生存期，計(jì)算1、2、3年無瘤生存率。(3)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，以CT、MRI或B超檢查中任兩項(xiàng)檢查發(fā)現(xiàn)肝占位性病變并符合原發(fā)性肝癌特征，或未發(fā)現(xiàn)肝占位性病變及活動(dòng)性肝病，但血清AFP>200 μg/L者定義為肝癌復(fù)發(fā)。

注：*為t值

2 結(jié)果

2.1 肝功能指標(biāo)、血清AFP及PT 兩組患者術(shù)前肝功能指標(biāo)、血清AFP水平及PT比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、1年血清AFP水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，肝功能指標(biāo)、PT比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

注：ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，TBiL=總膽紅素，AFP=甲胎蛋白，PT=凝血酶原時(shí)間

2.2 中位無瘤生存期及無瘤生存率 對(duì)照組中位無瘤生存期為15.5個(gè)月〔95%CI(13.9，17.6)〕，觀察組為21.3個(gè)月〔95%CI(2.4，28.2)〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.190，P<0.05，見圖1)；對(duì)照組1、2、3年無瘤生存率分別為62.2%、40.4%及12.7%，觀察組分別為81.3%、54.6%及30.7%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為4.013、4.267、4.826，P<0.05)。

2.3 肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素 Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型顯示，術(shù)中緩釋化療、腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)目對(duì)Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)，其中術(shù)中進(jìn)行緩釋化療是肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的保護(hù)性因素，而腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)量較多是高危因素。

圖1 兩組患者生存率曲線

Table3 Cox risk regression model of postoperative recurrence in patients with hepatocellular carcinoma

變量βSEWaldχ2值P值Exp(β)95%CI術(shù)中緩釋化療-1 2410 437 8 435 0 0020 368(0 2，0 8)腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)目 1 6250 44210 3650 0016 314(2 0，16 0)腫瘤大小 2 5920 837 4 692 0 0610 378(0 1，0 7)分化程度 1 2490 370 3 531 0 0530 212(0 1，0 5)

3 討論

導(dǎo)致肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的原因很多，腫瘤病灶切除不徹底、手術(shù)過程中腫瘤細(xì)胞的局部播散均為常見原因[2]。肝癌術(shù)后患者免疫力低下，殘余或局部播散的腫瘤細(xì)胞可迅速生長(zhǎng)，因此，術(shù)中進(jìn)行化療消滅殘存的腫瘤細(xì)胞，避免其局部播散對(duì)肝癌手術(shù)患者具有重要意義。但由于以下幾個(gè)原因，臨床上在肝癌術(shù)中開展化療較為困難：(1)肝癌手術(shù)對(duì)患者的打擊較大，患者全身情況一般較差，常難以耐受常規(guī)化療藥物的毒副作用；(2)大部分化療藥物t1/2較短，在機(jī)體內(nèi)被迅速代謝分解，抑瘤效果差。因此，尋求一種毒副作用小，作用時(shí)間持久的術(shù)中化療方法顯得尤為重要[3]。

纖維蛋白膠是一種生物蛋白制劑，臨床上廣泛用于促進(jìn)創(chuàng)面止血、封閉組織缺損、促進(jìn)傷口愈合、防止組織粘連等。近年來，國(guó)外學(xué)者利用纖維蛋白膠可包裹藥物及其在體內(nèi)分解緩慢等特點(diǎn)，將其作為某些藥物的緩釋載體，取得了較好的效果。在肝癌切除術(shù)中，腫瘤創(chuàng)面局部噴涂纖維蛋白膠與絲裂霉素的混合藥物，絕大部分藥物集中在腫瘤原發(fā)病灶，局部化療藥物濃度較高，能夠提高消滅殘余腫瘤細(xì)胞的效果；同時(shí)，纖維蛋白膠的包裹及緩釋作用可使藥物在局部的作用時(shí)間延長(zhǎng)，使全身血液系統(tǒng)藥物濃度降低，因而可減輕全身毒副作用，提高化療效果[4]。

纖維蛋白膠對(duì)絲裂霉素的緩釋作用效果顯著，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白凝膠穩(wěn)定性較高，一般在1周左右逐漸降解吸收，而絲裂霉素會(huì)隨著纖維蛋白膠被吸收而逐漸釋放[5]。術(shù)中采用絲裂霉素纖維蛋白膠能夠有效地降低血液中有效成分的丟失，其原因在于絲裂霉素纖維蛋白膠噴灑于手術(shù)創(chuàng)面能夠迅速形成一層屏障，從而使?jié)B出的血液結(jié)痂，達(dá)到止血效果。本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、1年血清AFP水平比較有明顯差異，而肝功能指標(biāo)、PT比較，無明顯差異，提示肝癌術(shù)中應(yīng)用絲裂霉素纖維蛋白膠局部緩釋化療可減低患者術(shù)后血清AFP水平，且毒副作用小，安全性較高，對(duì)患者恢復(fù)過程的影響較小。趙鐵軍等[6]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌術(shù)中局部應(yīng)用5-氟尿嘧啶緩釋顆粒效果明顯，且毒副作用小，對(duì)患者的生活質(zhì)量影響小；謝斌等[7]在肝癌切除術(shù)中對(duì)殘肝斷面局部植入5-氟尿嘧啶緩釋劑，可有效抑制腫瘤的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，且對(duì)患者的肝功能、細(xì)胞免疫功能影響小，并不影響術(shù)后恢復(fù)過程。

絲裂霉素可抑制腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制，主要作用于細(xì)胞分裂周期的G1、G2與M期，可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)停滯在G2/M 期；應(yīng)用于經(jīng)門靜脈插管化療等術(shù)后輔助性化療中，可有效預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)[8]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者中位無瘤生存期及1、2、3年無瘤生存率均高于對(duì)照組，表明肝癌術(shù)中應(yīng)用絲裂霉素纖維蛋白膠局部緩釋化療效果肯定，遠(yuǎn)期療效較好。但由于腫瘤自身因素，患者無瘤生存率隨時(shí)間推移而降低，分析其原因與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，殘留的腫瘤細(xì)胞克隆性增生并形成了新病灶有關(guān)[9]。Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型顯示，術(shù)中進(jìn)行緩釋化療是肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的保護(hù)性因素，而腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)量較多是高危因素，與Shah等[10]研究結(jié)果一致。

綜上所述，肝癌術(shù)中應(yīng)用絲裂霉素纖維蛋白膠局部緩釋化療可延長(zhǎng)患者無瘤生存期，提高患者無瘤生存率，且對(duì)肝功能無明顯影響，安全性較高，對(duì)提高肝癌手術(shù)治療效果及防止術(shù)后復(fù)發(fā)具有重要的臨床價(jià)值[10]。但本研究樣本例數(shù)較少，術(shù)中應(yīng)用絲裂霉素纖維蛋白膠局部緩釋化療還不能達(dá)到腫瘤細(xì)胞的0級(jí)殺滅[11-12]，還應(yīng)重視包括機(jī)體免疫功能在內(nèi)的綜合治療方法[13-15]。

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