邵亮 李南方

隨著缺氧誘導因子（hypoxia-inducible transcription factor，HIF）與核轉錄因子 -κB（NF-κB）作為低氧造成炎癥反應的信號通路的關鍵環(huán)節(jié)被揭示，低氧與炎癥的關系逐漸被廣泛接受，人們發(fā)現無論是高原病患者的IL-6、IL-7、C反應蛋白（CRP）水平，還是腎、肺移植中移植器官的TLR-4（toll-like receptor-4，一種參與非特異性免疫的蛋白）表達水平都是增加的，表明缺血缺氧與炎癥反應密切相關[1]，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）作為一種特殊形式的間斷性低氧性疾病日益受到人們的重視，OSAS患者的NF-κB轉錄水平增加，導致其調控的炎性因子的表達也相應增加，大量細胞因子和黏附分子的產生和釋放形成級聯效應，最終導致系統(tǒng)性炎癥反應和組織損傷[2]。OSAS與炎癥之間的關系一直是學者關注的熱點，目前諸多的研究結果不盡相同甚至矛盾，我們復習了相關文獻，在此做一綜述。

1 OSAS與系統(tǒng)性炎癥

1997年Vgontzas首先報道在OSAS患者中IL-6的水平明顯升高，并與體重指數相關，認為OSAS的患者存在全身的炎性反應，隨后的許多研究均提示OSAS 患者血清的 IL-6、IL-8、CRP、TNF-α 等炎性因子是升高的。盡管許多研究結果都認為OSAS中存在系統(tǒng)性炎癥（Systemic inflammation），但Arnardottir等[3]回顧了相關文獻發(fā)現大多數研究的對照組體重指數均小于OSAS組，而且只有在肥胖的人群中這些炎性因子與OSAS才是相關的，反之則沒有這種現象，他們的隊列研究結果（N=454）表明，IL-6與OSA的嚴重程度（參數包括呼吸暫停次數，氧減指數，總低氧時間，平均氧飽和度）的相關是建立在肥胖的基礎上的，CRP則只與平均氧飽和度水平相關，同時在非肥胖組中并沒有觀察到這一現象，這與另一項大型研究結果相似[4]，而針對亞洲人的研究結果卻肯定了二者獨立相關的關系[5～7]。Steiropoulos等[8]將肥胖患者分為OSA組和對照組（兩組除腹圍、腰圍、BMI匹配外，但頸圍有明顯差別），檢測 IL-2、CRP、TNF-α和纖維蛋白原水平，發(fā)現OSA組的TNF-α水平高于對照組，并與頸圍、睡眠參數（呼吸暫停指數，氧減指數）相關，其余的IL-6, CRP和纖維蛋白原則沒有差異，提示OSAS的TNF-α的水平可能更多的受到低氧的影響，而后兩者則與脂肪組織更加密切。TLR-2，TLR-4不僅識別多種病原微生物及其產物，也參與氧化應激、缺血再灌注等非炎癥反應的多種內源性損傷因素的識別，并啟動包括一些蛋白（例如MyD88和IRAK）的一個信號級聯，這個信號級聯導致轉錄因子NF-κB的激活，誘導促炎細胞因子和直接參與適應性免疫應答的效應細胞因子的分泌。新近的研究發(fā)現，在OSAS患者血清的單核細胞中TLR-2，TLR-4的表達明顯增加，同時相應的mRNA的表達也明顯增加，并與AHI、TST ＜90 %（氧飽和度小于90%的時間）相關，進行CPAP（持續(xù)正壓通氣）后TLR-2、TLR-4水平下降[9]。巨噬細胞移動抑制因子（migration inhibitory factor，MIF），主要以前體形式儲存于包括垂體前葉細胞在內的多種細胞胞漿內，糖皮質激素和缺氧誘導MIF的生成，并與之形成反饋機制，通過激活和促進 TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IFN-γ 等炎性細胞因子表達，NO的釋放，COX-2的誘導直接促使炎癥的發(fā)生。Edwards等[10]通過24小時動態(tài)測定OSAS與非OSAS患者血清中MIF和糖皮質激素的值，發(fā)現兩組糖皮質激素的水平分泌趨勢相似，但前者MIF水平的波動較后者高25%，糖皮質激素與OSA的相關數據無相關，但MIF水平與呼吸暫停指數、氧減指數相關，并由此推測OSAS是氣道炎癥形成的原因之一。一項包括23項研究（N=3835）的薈萃分析表明，通過CPAP治療后可以明顯降低OSAS患者的血清CRP、TNF-α水平， IL-6雖有下降趨勢但未有明顯差異，另一項薈萃分析結果也發(fā)現治療可以降低血清CRP水平[11,12]，但遺憾的是沒有對體重進行校正，因而無法確切觀察肥胖對之的影響。綜上結果提示OSAS的炎性反應可能主要與肥胖和間歇性低氧造成的氧化應激有關，由于脂肪組織與多數炎癥因子產生聯系緊密，因此，肥胖因素在研究OSAS患者的炎癥情況中總是扮演了“揮之不去”的角色，同時脂肪組織與低氧對不同的炎性因子水平的影響可能是有差異的，而且不同的人群中脂肪組織對低氧的反應不同，這可能是造成不同研究結果的原因之一。

2 OSAS與局部炎癥

越來越多的證據表明，在OSAS患者鼻咽腔局部環(huán)境存在明顯的局部炎癥（local inflamation），而且與低氧及氧化應激密切相關。在小鼠模型的研究中發(fā)現，接受正負壓力誘導的氣道塌陷使得促炎癥因子表達顯著增加。模型組喉組織的巨噬細胞炎癥蛋白（MIP2），TNF-α、IL-1β，P選擇蛋白等相關基因表達水平分別是對照組的40，24，47和7倍，而且在軟腭組織也有類似結果[13]。Hauber[14]也證實OSAS患者咽部漱液淋巴細胞計數水平升高，Aihara[15]檢測到呼氣的冷凝液中的 IL-6、IL-8、CRP、TNF-α、VEGF水平升高，并與呼吸紊亂指數與氧減指數相關，而上述炎性因子在血清中的含量則與腰圍明顯相關，不同部位的炎性因子水平并無相關性。細胞間粘附因子（ICAM-1）、IL-1水平也可以一定程度反應炎癥狀態(tài)，盡管痰液中炎癥細胞和二者在呼出的冷凝液、血清水平較健康對照組明顯升高，但肥胖、OSA和肥胖伴OSA組間并沒有差異[16]。Akpinar[17]也觀察到OSAS患者唾液中髓過氧化物酶抗體（MPO）和血清CRP水平較對照組明顯升高，并通過多元回歸和相關分析發(fā)現唾液和血清中的MPO、血清中的CRP均獨立于體重指數、年齡與呼吸暫停低通氣指數相關。Karamanl?[18]的研究結果發(fā)現在中重度的OSAS患者中，堅持使用CPAP治療3個月后，治療前后體重沒有明顯變化，咽腔中的CRP、IL-6、TNF-α水平明顯下降，但在血清中的相關指標沒有明顯變化，同時反映氧化應激程度的硝基絡氨酸等指標在口鼻部和血液中的指標都有所下降，繼而認為CPAP的治療可以改善口鼻局部的炎性和氧化應激狀態(tài)，以及周身的氧化應激程度，也有力的證明了OSAS是造成局部炎癥的主要原因。另外，隨著研究的深入，中重度的吸煙作為OSA的危險因素逐漸被肯定，一方面其加劇了氣道粘膜水腫程度，引起氣道特別是鼻咽部的狹窄；另一方面尼古丁通過作用于中樞神經的煙堿樣受體，促進興奮性神經遞質的釋放，夜間可以出現類似戒斷反應，表現為覺醒指數增高和睡眠周期改變，降低神經對咽部肌肉的調控能力，進一步加重氣道塌陷[19]。

目前認為，睡眠過程中吸氣時氣道內負壓造成氣道內壓力劇烈波動和上氣道肌肉擴張，反復氣道塌陷、再開放是促使上氣道炎癥發(fā)生的主要原因，咽部肌肉以及肌群的神經損傷是其重要的病理生理的結果，二者之間可能形成惡性循環(huán)，進一步加重了OSAS[20]。很多研究發(fā)現在手術后的病理組織中存在上氣道粘膜的水腫和肌肉組織的重構，炎癥細胞數量增多、諸多炎癥因子濃度及其mRNA水平表達的增加。隨著炎性因子大量聚集，炎癥細胞的滲入，鼻咽、口咽、舌咽及會厭部粘膜層的感覺神經感知（包括溫度覺、壓力覺、觸覺等）功能出現減退，不僅粘膜層，而且在肌肉層內神經標志物PGP9.5水平也明顯增加[21，22]，提示肌肉去神經化明顯，同時存在局部神經的脫髓鞘、肌纖維的聚集和萎縮以及其他神經軸突以芽生方式進行代償支配等改變[23]。目前的研究結果表明咽部肌群的傳出神經、傳入神經甚至局部的反射?。ㄍ萄省I吐等）都存在功能障礙[24，25]，傳入神經的損傷會降低上氣道的擴張反射，傳出神經的損傷則減少咽部肌肉的收縮。咽腔的結構改變可能是機體為了對抗塌陷而形成的代償表現，隨著病情的進展，咽腔內的炎癥反應沒有得到有效遏制，進而加重了神經病變，最終導致OSAS的惡性循環(huán)。這些結果都說明OSA的炎癥狀態(tài)和形成機制上在局部和全身可能是不同的，脂肪組織在全身的炎性反應扮演著重要角色，而局部的理化因素的刺激、間歇性低氧在局部的炎性反應發(fā)揮著重要影響。與此同時，系統(tǒng)性與局部的炎癥也從氣道的狹窄和氣道神經調控方面惡化了OSAS的程度，局部的炎癥雖然是系統(tǒng)性炎癥的來源之一，但對于全身炎性水平的作用可能是有限的。

3 展望

改善OSAS患者的局部和全身的炎癥狀態(tài)，對于此類患者的預后應該是肯定的，雖然使用局部抗炎的方法在部分病例中取得了效果，使人們看到這可能是治療OSAS的新手段，但也應該注意到只有通過積極的減重，建立良好的生活模式，有效的改善通氣等多種措施，才能更好的解決OSAS患者的炎癥性問題，降低由此帶來的神經系統(tǒng)、心血管等多器官損傷的不良后果。同時，盡管OSAS患者全身和局部的炎癥狀態(tài)已經得到證實，但其發(fā)病的分子機制，如啟動炎癥反應的信號通路，氣道局部炎癥與全身性炎癥狀態(tài)的關系，各自的病因機制等問題，仍需要更多更深入的研究以進一步的闡明。

[1] Eltzschig H K, Carmeliet P. Hypoxia and inflammation[J]. N Engl J Med, 2011, 364(7): 656-665.

[2] Ryan S, Taylor C T, McNicholas W T. Selective activation of inflammatory pathways by intermittent hypoxia in obstructive sleep apnea syndrome[J]. Circulation, 2005,112(17): 2660-2667.

[3] Arnardottir E S, Maislin G, Schwab R J, et al. The interaction of obstructive sleep apnea and obesity on the inflammatory markers C-reactive protein and interleukin-6: the Icelandic Sleep Apnea Cohort[J]. Sleep, 2012, 35(7): 921-932.

[4] Taheri S, Austin D, Lin L, et al. Correlates of serum C-reactive protein (CRP)-no association with sleep duration or sleep disordered breathing[J]. Sleep, 2007, 30(8): 991-996.

[5] Lee J W, Brancati F L, Yeh H C. Trends in the prevalence of type 2 diabetes in Asians versus whites: results from the United States National Health Interview Survey, 1997-2008[J]. Diabetes Care, 2011, 34(2): 353-357.

[6] Lee R W, Vasudavan S, Hui D S, et al. Differences in craniofacial structures and obesity in Caucasian and Chinese patients with obstructive sleep apnea[J]. Sleep, 2010, 33(8):1075-1080.

[7] Coe C L, Love G D, Karasawa M, et al. Population differences in proinflammatory biology: Japanese have healthier profiles than Americans[J]. Brain Behav Immun,2011, 25(3): 494-502.

[8] Steiropoulos P, Papanas N, Nena E, et al. Inflammatory markers in middle-aged obese subjects: does obstructive sleep apnea syndrome play a role[J]. Mediators Inflamm,2010, 2010: 675320.

[9] Akinnusi M, Jaoude P, Kufel T, et al. Toll-like receptor activity in patients with obstructive sleep apnea[J]. Sleep Breath, 2012.

[10] Edwards K M, Tomfohr L M, Mills P J, et al. Macrophage migratory inhibitory factor (MIF) may be a key factor in inflammation in obstructive sleep apnea[J]. Sleep, 2011,34(2): 161-163.

[11] Baessler A, Nadeem R, Harvey M, et al. Treatment for sleep apnea by continuous positive airway pressure improves levels of inflammatory markers - a meta-analysis[J]. J Inflamm (Lond), 2013, 10(1): 13.

[12] Guo Y, Pan L, Ren D, et al. Impact of continuous positive airway pressure on C-reactive protein in patients with obstructive sleep apnea: a meta-analysis[J]. Sleep Breath,2013,17(2): 495-503

[13] Almendros I, Carreras A, Ramírez J, et al. Upper airway collapse and reopening induce inflammation in a sleep apnoea model[J]. Eur Respir J, 2008, 32(2): 399-404.

[14] Hauber H P, Rüller S, Müller E, et al. Pharyngeal lavage lymphocytosis in patients with obstructive sleep apnea: a preliminary observation[J]. PLoS One, 2011, 6(1): e16277.

[15] Aihara K, Oga T, Chihara Y, et al. Analysis of systemic and airway inflammation in obstructive sleep apnea[J]. Sleep Breath, 2013, 17(2): 597-604.

[16] Carpagnano G E, Spanevello A, Sabato R, et al. Systemic and airway inflammation in sleep apnea and obesity: the role of ICAM-1 and IL-8[J]. Transl Res, 2010, 155(1): 35-43.

[17] Akpinar M E, Yigit O, Altundag A, et al. Salivary and serum myeloperoxidase in obstructive sleep apnea[J]. J Otolaryngol Head Neck Surg, 2012, 41(3): 215-221.

[18] Karamanl? H, Ozol D, Ugur K S, et al. Influence of CPAP treatment on airway and systemic inflammation in OSAS patients[J]. Sleep Breath, 2012.

[19] Shepherd K, Hillman D, Eastwood P. Symptoms of aerophagia are common in patients on continuous positive airway pressure therapy and are related to the presence of nighttime gastroesophageal reflux[J]. J Clin Sleep Med,2013, 9(1): 13-17.

[20] Dantas D A, Mauad T, Silva L F, et al. The extracellular matrix of the lateral pharyngeal wall in obstructive sleep apnea[J]. Sleep, 2012, 35(4): 483-490.

[21] Westhoff M, Litterst P. Obstructive sleep apnoea and oxidative stress[J]. Pneumologie, 2012, 66(10): 610-615.

[22] Nguyen A T, Jobin V, Payne R, et al. Laryngeal and velopharyngeal sensory impairment in obstructive sleep apnea[J]. Sleep, 2005, 28(5): 585-593.

[23] Boyd J H, Petrof B J, Hamid Q, et al. Upper airway muscle inflammation and denervation changes in obstructive sleep apnea[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2004, 170(5): 541-546.

[24] Saboisky J P, Butler J E, Gandevia S C, et al. Functional role of neural injury in obstructive sleep apnea[J]. Front Neurol,2012, 3: 95.

[25] Daulatzai M A. Role of sensory stimulation in amelioration of obstructive sleep apnea[J]. sleep disord, 2011, 2011:596879.