吳偉力 王甌晨 張筱驊 尤捷 李權(quán) 黃督平 金純 項友群 李煥斌

染料法與聯(lián)合法前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)在女性低危甲狀腺乳頭狀癌中的應(yīng)用

吳偉力 王甌晨 張筱驊 尤捷 李權(quán) 黃督平 金純 項友群 李煥斌

頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）患者生存的一個重要因素[1]。近年來前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）作為一項檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的微創(chuàng)方法,在乳腺癌、惡性黑色素瘤、宮頸癌和甲狀腺癌中逐漸推廣。在乳腺癌中SLNB因其預(yù)測腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的高敏感性及高準(zhǔn)確率，已經(jīng)公認(rèn)可以替代常規(guī)腋淋巴結(jié)清掃作為乳腺癌分期的依據(jù)。SLNB在乳腺癌中的成功應(yīng)用為其在其它實體瘤包括甲狀腺癌中的應(yīng)用樹立了典范。但是乳腺和甲狀腺解剖結(jié)構(gòu)不盡相同，乳腺癌的淋巴引流大部分有順序推進(jìn)的過程，而甲狀腺癌淋巴轉(zhuǎn)移的順序路徑尚未完全明確，而且甲狀腺癌合并的基礎(chǔ)病變（如橋本病、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫）也可能影響其淋巴引流，因此SLNB在甲狀腺癌中是否有類似乳腺癌的預(yù)測意義，還有待進(jìn)一步證實。本研究設(shè)計在年齡＜45歲的女性單側(cè)低危的甲狀腺乳頭狀癌（T1～2N0M0）患者中分別采用染料法和聯(lián)合法進(jìn)行SLNB并作對比研究，比較兩種技術(shù)的優(yōu)劣，同時幫助確定SLNB在該類型亞組甲狀腺乳頭狀癌中的實用價值。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2005-01—2010-01溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院和第三醫(yī)院行SLNB的臨床頸淋巴結(jié)陰性的甲狀腺乳頭狀癌患者，術(shù)前經(jīng)細(xì)針穿刺證實，體檢、B超及CT檢查均未發(fā)現(xiàn)頸部腫大淋巴結(jié)。入選標(biāo)準(zhǔn)：女性、年齡＜45歲，術(shù)前B超檢查為單側(cè)單發(fā)病灶，腫瘤局限于腺體內(nèi)未突破被膜、直徑＜4cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往頸部手術(shù)史，妊娠，有亞甲藍(lán)過敏史。共有90例符合條件的患者。年齡23～44歲（中位年齡35.1歲）；腫瘤最大徑0.8～3.7cm（平均1.3cm）。52%位于右側(cè)腺葉，48%位于左側(cè)腺葉。采用簡單隨機(jī)分組法將患者分為兩組，每組各45例，分別采用單用染料法和染料與核素聯(lián)合法進(jìn)行SLNB，然后行患側(cè)功能性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。本研究設(shè)計方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核同意?；颊咝g(shù)前由經(jīng)管醫(yī)師行知情告知，簽署知情同意書。

1.2 SLNB方法

1.2.1 染料法組 患者頸叢麻醉滿意后，取仰臥位，肩部抬高，常規(guī)消毒鋪巾。采用頸前弧形切口，切開皮膚、皮下、頸闊肌，沿頸白線打開顯露甲狀腺，確定病變腫塊位置，于腫瘤旁腺體內(nèi)注射亞甲藍(lán)約1.0ml，保持甲狀腺處于原來解剖位置，3min后快速阻斷甲狀腺上下極血管，常規(guī)切除患側(cè)腺葉。然后探查甲狀腺周圍（主要包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ區(qū)），確定藍(lán)染的前哨淋巴結(jié)。

1.2.2 聯(lián)合法組 手術(shù)前1d下午經(jīng)皮穿刺于甲狀腺腫塊內(nèi)注射99m锝標(biāo)記的硫膠體約0.5ml，分別于注射后10～15min和次日術(shù)前30min應(yīng)用SPECT進(jìn)行淋巴顯像，取得靜態(tài)淋巴顯像圖。術(shù)中再于腺體內(nèi)注射亞甲藍(lán)，在切除病變腺葉后，肉眼觀察藍(lán)染淋巴結(jié)，γ探測儀探測氣管前及頸內(nèi)靜脈區(qū)放射性藥物熱點的分布，切取藍(lán)染淋巴結(jié)和/或計點數(shù)最高的SLN。

1.2.3 術(shù)中判定SLN的標(biāo)準(zhǔn) （1）任何藍(lán)染的淋巴結(jié)；（2）或任何淋巴結(jié)其體內(nèi)放射活性與最終活檢床之比至少為3；（3）或任何淋巴結(jié)其體外放射活性與最終活檢床之比至少為10。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，率的比較采用四格表精確檢驗和行×列表χ2檢驗法。SLNB參數(shù)的計算：敏感度=真陽性/（真陽性+假陰性），特異度=真陰性/（真陰性+假陽性），準(zhǔn)確性=（真陽性+真陰性）/總數(shù)，陰性預(yù)測值=真陰性/（假陰性+真陰性）。

2 結(jié)果

染料法和聯(lián)合法SLNB的比較見表1。

表1 染料法和聯(lián)合法SLNB的比較[例（%）]

由表1可見，聯(lián)合法組的SLN檢出率明顯高于染料組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。染料法組中假陰性率38.9%（7/18），陰性預(yù)測值61.1%（11/18）)，準(zhǔn)確率82.1%（32/39）；而聯(lián)合法組中假陰性率14.3%（3/21），陰性預(yù)測值85.7%（18/21），準(zhǔn)確率93.3%（42/45），兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

3 討論

SLN被定義為腫瘤轉(zhuǎn)移的首站淋巴結(jié)，可以判斷腫瘤是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。其理論基礎(chǔ)是實體瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在生物學(xué)上遵循順序轉(zhuǎn)移的過程，即先通過集合淋巴管到達(dá)前哨淋巴結(jié)，再往下一級淋巴結(jié)擴(kuò)散。SLNB的意義不是提高生存率，而是獲得診斷和預(yù)后信息，從而幫助確定下一步手術(shù)方式和全身治療方案。近年來SLNB技術(shù)已廣泛應(yīng)用于乳腺癌、惡性黑色素瘤，在其它實體瘤包括甲狀腺癌中也逐漸應(yīng)用。在早期乳腺癌中SLNB已經(jīng)成為外科腋淋巴結(jié)分期的一種標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)，可以避免高達(dá)75%不必要的腋淋巴結(jié)清掃[2]。

不同實體瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有不同的生物學(xué)特點，對于甲狀腺乳頭狀癌，其生物學(xué)行為較好，甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險依據(jù)其發(fā)病年齡和腫瘤大小而不同，年齡是甲狀腺癌最重要的預(yù)后因素。根據(jù)AJCC/UICC分期，年齡＞45歲的甲狀腺癌伴頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移屬于III期（高危組）而＜45歲的甲狀腺癌伴頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移屬于I期（低危組）。年輕低危的PTC患者頸淋巴結(jié)清掃后發(fā)現(xiàn)有一定頻率的轉(zhuǎn)移（75%），但只有＜3%的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（通常在肺部），治療后20年無病生存率達(dá)99%[3]，這種高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但極佳預(yù)后的特征提示擴(kuò)大手術(shù)并未給大部分患者帶來臨床獲益，而頸部根治性淋巴結(jié)清掃術(shù)后并發(fā)癥如肩部功能障礙以及頸部麻木和神經(jīng)痛等，這也提示了SLNB在年輕低危的PTC患者應(yīng)用前景。

目前對頸淋巴結(jié)陽性的甲狀腺癌行根治性的頸淋巴結(jié)清掃可以減少局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移已無爭議。對頸淋巴結(jié)陰性的甲狀腺癌，其爭議在于其相對高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（50%～80%），如果不進(jìn)行頸淋巴結(jié)清掃，其頸部復(fù)發(fā)概率在1.4%～30%，5年病死率在0.9%～17%[4]。另外由于B超技術(shù)水平的發(fā)展提高了陽性或可疑淋巴結(jié)的檢出率，降低了頸淋巴結(jié)陰性患者的比例。而且術(shù)后服用甲狀腺素片進(jìn)行終生TSH抑制治療也能改善這些患者的預(yù)后。基于上述原因，臨床頸淋巴結(jié)陰性的甲狀腺乳頭狀癌，如果SLN陰性，就沒有必要進(jìn)行進(jìn)一步的淋巴結(jié)清掃。

我們設(shè)想聯(lián)合法的兩種方法能夠相互補充。單用染料法成功率較低的原因可能是術(shù)中不可避免的甲狀腺周圍結(jié)構(gòu)破壞，和或注射染料時對甲狀腺微小的擾動干擾了淋巴引流，以及術(shù)中對II、III區(qū)前哨淋巴結(jié)的探查受切口和視野的限制。而核素顯像能提示中央?yún)^(qū)之外的SLN，從而指導(dǎo)術(shù)中γ探測儀檢測，提高檢出率。本研究SLN的檢出率染料法組86.7%，聯(lián)合組100%，總體93.3%，準(zhǔn)確率染料法組82.1%，聯(lián)合組93.3%，總體88.1%。報道的SLN染料法組的檢出率65%～95%，平均83%，核素法77%～100%，平均96%，準(zhǔn)確率80%～100%[4-12]。核素法能提高轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的檢出率已有共識，所以從實驗設(shè)計角度來講聯(lián)合核素和亞甲藍(lán)可以提高PTC的SLN檢出率，我們的研究結(jié)果也證實此觀點。

假陰性率是SLNB技術(shù)的一個重要質(zhì)量指標(biāo)，在早期乳腺癌中美國建議檢出率＞85%，假陰性率＜5%可以免于腋淋巴清掃[13]。本研究中的假陰性率染料法38.9%，聯(lián)合法14.3%。國外報道的假陰性率在10.0%～17.9%[6-7,9,12]。染料法假陰性率高的原因可能是部分SLN分布在中央?yún)^(qū)之外（筆者之前研究報道SLN分布在中央?yún)^(qū)的比例在85%）[14]，也可能PTC的淋巴轉(zhuǎn)移有其獨特的生物學(xué)特征，類似胃癌、食管癌腫瘤細(xì)胞容易從第1站淋巴結(jié)逸脫而轉(zhuǎn)移到其它淋巴結(jié)（跳躍轉(zhuǎn)移）。研究顯示聯(lián)合法的技術(shù)優(yōu)勢使得其假陰性率低于染料法，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與研究樣本量少有關(guān)。目前一些新的SLN顯像和檢測方法正在研究中，如MR淋巴造影、納米碳染料標(biāo)記，可能有助于提高準(zhǔn)確率，降低假陰性率。術(shù)中冰凍和常規(guī)病理可能低估轉(zhuǎn)移，連續(xù)切片、免疫組化染色、分子標(biāo)記分析（RT-PCR）可以確定微轉(zhuǎn)移，提高陽性SLN的檢出率。

本研究提示低危單側(cè)甲狀腺乳頭狀癌女性患者中，聯(lián)合法比染料法在SLN檢出率上有明顯優(yōu)勢，尤其能夠提高中央?yún)^(qū)之外SLN的檢出率。但由于假陰性率偏高，使得該技術(shù)的常規(guī)應(yīng)用還有待進(jìn)一步驗證，技術(shù)的改進(jìn)和成熟有望在此方面達(dá)到要求。

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2012-08-31）

（本文編輯：胥昀）

325200 瑞安，溫州醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院腫瘤外科（吳偉力）；溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤外科（王甌晨、張筱驊、尤捷、李權(quán)、黃督平、金純、項友群、李煥斌）