楊雪 孟海濤 錢文斌

●病例報(bào)告

卡馬西平導(dǎo)致純紅細(xì)胞再生障礙性貧血2例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

楊雪 孟海濤 錢文斌

卡馬西平（carbamazepine,CBZ）又名卡巴咪嗪，酰胺咪嗪，是臨床上常用的抗驚厥、抗癲癇藥物，其常見不良反應(yīng)主要是視物模糊、復(fù)視和水潴留、低鈉血癥，較少引起骨髓抑制，導(dǎo)致純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（pure red cell anemia,PRCA）更罕見。近年來我院收治2例，現(xiàn)報(bào)道如下，并結(jié)合文獻(xiàn)作一分析。

例1 男，83歲。因“乏力伴頭暈1年”入院?；颊咭蛉嫔窠?jīng)痛服用CBZ治療3年，劑量為400mg/d。1年前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈、乏力，活動后胸悶氣促，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為貧血，并停用CBZ。當(dāng)時(shí)血常規(guī)示：WBC 2.6×109/L、Hb 55g/L、Plt 191×109/L，骨髓常規(guī)顯示有核細(xì)胞量減少，診斷為“再生障礙性貧血”。予以雄激素、促紅細(xì)胞生成素治療，并維持輸血。入院查體：貧血貌，瞼結(jié)膜蒼白，胸骨無壓痛，淺表淋巴結(jié)未腫大，肝脾未及。血常規(guī)：WBC 3.0× 109/L，Hb 58g/L，Plt 154×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞（Ret）0.3%。肝腎功能示：ALT 38U/L，AST 24U/L，Cr 61μmol/L，BUN 9.6mmol/L，腎小球?yàn)V過率（GFR）116.10ml/min。骨髓常規(guī)示紅系增生明顯受抑制，骨髓活檢示紅系細(xì)胞增生低下,確診為PRCA。給予強(qiáng)的松10mg，3次/d治療，同時(shí)予以輸血糾正貧血。治療1周后復(fù)查血常規(guī)：WBC 7.5× 109/L，Hb 84g/L，Plt 198×109/L。病情緩解后出院，繼續(xù)強(qiáng)的松治療。出院1個(gè)月后，門診復(fù)查血常規(guī)示：WBC 5.2×109/L，Hb 91g/L，Plt 155×109/L，Ret 5.5%，繼續(xù)強(qiáng)的松治療，Hb維持在90g/L左右。

例2 男，54歲。因“頭暈、乏力2月余”入院。入院前有癲癇病史10余年，期間有多次“癲癇大發(fā)作”史，服用“德巴金”效果欠佳，4個(gè)月前改用CBZ 200mg/d。2個(gè)月余前患者有頭暈、乏力，勞累及活動后加重，伴有胸前區(qū)疼痛及胸悶氣急，遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，骨髓常規(guī)顯示：粒系增生活躍，紅系明顯減少,見圖1A。入院查體：貧血貌，瞼結(jié)膜蒼白，余無殊。血常規(guī)：WBC 7.2× 109/L，Hb 64g/L，Plt 347×109/L。肝腎功能：ALT 12U/L，AST 25U/L，Cr 59μmol/L，BUN 5.87mmol/L，GFR 130.53ml/min。EB病毒、巨細(xì)胞病毒抗體均陰性。骨髓活檢：紅系造血組織增生低下，診斷為PRCA。入院后停用CBZ，改用左乙拉西坦500mg 2次/d口服，同時(shí)予以強(qiáng)的松10 mg，3次/d治療。10d后復(fù)查血常規(guī)：WBC 6.5×109/L，Hb 72g/L，Plt 360×109/L，Ret 8.4%。復(fù)查骨髓常規(guī)顯示有核細(xì)胞中等量，紅系增生活躍，占有核細(xì)胞的29%，見圖1B。出院1個(gè)月后，門診復(fù)查血常規(guī)：WBC4.0×109/L，Hb 100g/L，Plt 268×109/L，Ret 4.8%。出院4個(gè)月后血常規(guī)：WBC 6.1×109/L，Hb 137g/L，Plt 247×109/L。

討論 骨髓抑制是CBZ的一種少見不良反應(yīng)。Handoko等[1]進(jìn)行的回顧性病例對照研究表明：應(yīng)用CBZ等抗癲癇藥物的患者發(fā)生再生障礙性貧血的危險(xiǎn)度較對照組高出9倍，但是CBZ導(dǎo)致PRCA較為罕見。Chandra等[2]報(bào)道1例33歲男性患者服用CBZ治療5個(gè)月后發(fā)生PRCA，經(jīng)停用CBZ及治療后貧血糾正。Tagawa等[3]報(bào)道1例7歲患兒服藥2個(gè)月后發(fā)生PRCA，其骨髓常規(guī)顯示紅系幾乎完全抑制，而粒系和巨核系造血正常。該患兒停用CBZ后1周Ret明顯上升，1個(gè)月后Hb恢復(fù)正常。文永輝等[4]報(bào)道1例27歲男性服用CBZ 19個(gè)月后發(fā)生PRCA，應(yīng)用重組紅細(xì)胞生成素、十一酸睪酮和輸血等治療無效。后因癲癇持續(xù)狀態(tài)和重度貧血、腎功能衰竭死亡。

圖1 例2治療前后骨髓形態(tài)學(xué)檢查比較（A：入院時(shí)骨髓常規(guī)：粒系增生活躍，紅系明顯減少；B：治療后10d復(fù)查：有核細(xì)胞量中等，紅系增生活躍，占29%）

PRCA患者骨髓中紅系細(xì)胞極度減少，而粒細(xì)胞和巨核細(xì)胞系統(tǒng)增生正常，故血常規(guī)Hb下降顯著，WBC和Plt正常。PRCA病因多與胸腺瘤、病毒（如微小病毒19）感染等有關(guān)，藥物也可誘發(fā)。部分患者發(fā)病原因尚不明確，多認(rèn)為與免疫異常相關(guān)。卡馬西平導(dǎo)致的PRCA往往發(fā)生于服藥后數(shù)月[1-3]，或數(shù)年后[4-5]。本文中2例患者發(fā)生PRCA時(shí)間分別為服藥4個(gè)月和2年后,與文獻(xiàn)報(bào)道相符。既往研究發(fā)現(xiàn)停用CBZ后PRCA可恢復(fù)[3，6]，但本文中例1服用CBZ 2年，出現(xiàn)貧血癥狀近1年后才確診為PRCA，停藥后未出現(xiàn)骨髓造血功能的恢復(fù)。目前，CBZ導(dǎo)致PRCA的機(jī)制尚不清楚。Yamamoto等[7]報(bào)道CBZ導(dǎo)致溶血發(fā)作和急性溶血后再障危象與抑制紅細(xì)胞中谷胱甘肽過氧化酶活性有關(guān)，但與PRCA發(fā)生是否相關(guān)尚有待證實(shí)。文中2例患者應(yīng)用強(qiáng)的松治療效果明顯，提示免疫異?？赡茉贑BZ導(dǎo)致的PRCA發(fā)病中起重要作用。筆者體會早期明確診斷并及時(shí)停用CBZ，同時(shí)加用強(qiáng)的松治療，患者造血功能可能緩解。

[1]Handoko K B,Souverein P C,van Staa T P,et al．Source Risk of aplastic anemia in patients using antiepileptic drugs [J]．Epilepsia,2006,47(7):1232-1236．

[2]Chandra S C,Ramana R V,Srinivas B, et al．Pure red cell aplasia associated with carbamazepine[J]．J Assoc Physicians India,1998,46(7):655-656．

[3]Tagawa T,Sumi K,Uno R,et al．Pure red cell aplasia during carbamazepine monotherapy[J]．Brain Dev,1997,19(4): 300-302．

[4]文永輝．卡馬西平致純紅細(xì)胞再生障礙性貧血1例[J]．川北醫(yī)學(xué)院院報(bào),2003,18(1): 161．

[5]The T,Kolla R,Dawkins F,et al．Pure red cell aplasia after 13 years of sodium valproate,and bone marrow suppression after 17 years of carbamazepine[J]．PLoS Med,2004,1(2):e51．

[6]Buitendag D J．Pure red-cell aplasia associated with carbamazepine．A case report[J]．S Afr Med J,1990,78(4):214-215．

[7]Yamamoto M,Suzuki N,Hatakeyama N, et al．Carbamazepine-induced hemolytic and aplastic crises associated with reduced glutathione peroxidase activity of erythrocytes[J]．Int J Hematol,2007, 86(4):325-328．

2012-10-29）

（本文編輯：胥昀）

310003 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科