胡蓓莉 王宙政 韓艷霞 邊祥海

淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后價(jià)值分析

胡蓓莉 王宙政 韓艷霞 邊祥海

目的 探討外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)（ALC）與初發(fā)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者預(yù)后的關(guān)系。 方法 回顧性分析71例DLBCL患者的臨床特征，比較初發(fā)時(shí)ALC不同的患者之間臨床特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸。 結(jié)果 71例患者中，ALC＞1×109/L者27例（38．0%），ALC≤1×109/L者44例（62．0%）。ALC不同的兩組患者間，年齡、性別、臨床分期、B癥狀等臨床特征均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0．05）。ALC低者Hb平均值更低，淋巴細(xì)胞亞群中T輔助細(xì)胞、NK細(xì)胞百分比更低，總T細(xì)胞、T抑制細(xì)胞百分比更高（均P＜0．05）。共同接受CHOP方案治療條件下，初診時(shí)ALC低者臨床緩解率相對(duì)較低，病死率較高，中位生存期更短，總生存率更低(均P＜0．05)。 結(jié)論 ALC減少可能成為DLBCL患者預(yù)后的重要指標(biāo)。

淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù) 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 預(yù)后

隨著治療方案的不斷成熟和新藥的不斷涌現(xiàn)，淋巴瘤治療已取得很大進(jìn)步，但仍有許多患者經(jīng)正規(guī)治療后不能緩解或緩解后復(fù)發(fā)。如何評(píng)估患者的療效、預(yù)后的相關(guān)因素，并尋求合理的預(yù)后指標(biāo)來制定個(gè)體化治療策略具有重要意義。目前國際上通用國際預(yù)后指數(shù)（international prognosis index，IPI）來評(píng)判患者的預(yù)后，但I(xiàn)PI相同的患者其療效、預(yù)后也可能不同。國外有研究表明淋巴細(xì)胞不僅作為淋巴瘤化療的靶細(xì)胞，在機(jī)體免疫監(jiān)視中也具有重要作用。初發(fā)時(shí)淋巴細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)（absolute lymphocyte count，ALC）水平是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large Bcell lymphoma，DLBCL）、濾泡淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）、多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）、急性白血?。╝cute leukemia,AL）等惡性血液腫瘤患者長期無進(jìn)展生存的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)[1-3]。筆者回顧性分析了近5年來我院收治的71例DLBCL患者，研究初發(fā)時(shí)ALC水平與臨床特征的相關(guān)性以及在療效和預(yù)后判斷中的臨床價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2004-10—2009-10在本院住院且資料較完整的DLBCL患者共71例。包括2004-10前確診，在2004-10—2009-10期間入院鞏固化療、保守治療以及入院評(píng)估者。所有患者均經(jīng)病理證實(shí)，并按Ann Arbor分期方法進(jìn)行臨床分期。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診DLBCL但初治時(shí)即累及骨髓，外周血淋巴細(xì)胞明顯升高，并采取類似急性淋巴細(xì)胞白血病化療方案者；（2）合并嚴(yán)重的心、肺、肝、腎基礎(chǔ)疾病者；（3）部分CD20陽性且接受利妥昔單抗治療者由于病例數(shù)少而且對(duì)療效影響較大，故予以排除。綜合文獻(xiàn)報(bào)道的研究結(jié)果，將入選病例分為ALC≤1×109/L組和ALC＞1×109/L組。除13例由于各種原因放棄治療外，58例均接受以CHOP方案為主的治療（其中1例因扁桃體病變接受切除手術(shù)、3例因胃腸道較大占位病變接受腫瘤局部切除術(shù)）。58例患者中無接受造血干細(xì)胞移植者?；煼桨妇捎肅HOP方案（環(huán)磷酰胺、硫酸長春地辛、鹽酸表阿霉素、鹽酸吡柔比星或鹽酸米托蒽醌、甲潑尼龍琥珀酸鈉），均按照NCCN指南以標(biāo)準(zhǔn)劑量化療6～8個(gè)療程。

1.2 方法 隨訪截止2011-10。隨訪方法為查閱原始病案、電話及登門拜訪相結(jié)合。按照國際工作組織淋巴瘤療效標(biāo)準(zhǔn)判斷療效，分為完全緩解（complete remission，CR），部分緩解（partial remission，PR），穩(wěn)定（stable disease，SD），復(fù)發(fā)和進(jìn)展（progressive disease，PD）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，不同臨床特征患者之間的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)與Fisher精確概率法。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 71例患者中男女比例約為1.49∶1，年齡18～81歲，中位年齡49歲。IPI評(píng)分高危組20例（27.9%），中高危組43例（60.9%），低中危組及低危組8例（11.2%）。42例（59.1%）患者行淋巴細(xì)胞亞群檢查。ALC不同的兩組間各臨床特征比較見表1。

2.2 療效分析 接受CHOP方案治療的58例患者中，ALC＞1×109/L者27例（46.6%），ALC≤1×109/L者31例（53.4%），兩組患者的療效、中位生存期和總生存率比較，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05），見表2。

3 討論

本研究顯示71例DLBCL初診時(shí)ALC減少的病例占38.0%，其原因可能與淋巴瘤細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子對(duì)淋巴細(xì)胞具有毒性溶解作用有關(guān)。有研究報(bào)道ALC在白血病、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等惡性腫瘤中均可作為獨(dú)立的預(yù)后因素[1-3]。Cox等[4]通過分析101例DLBCL患者的預(yù)后因素，發(fā)現(xiàn)初發(fā)階段ALC＜0.84×109/L可作為總生存率（overall survival，OS）、無進(jìn)展生存率（progression free survival，PFS）不良的預(yù)后指標(biāo)，而與無事件生存率(event-free survival，EFS)無明顯相關(guān)性。有文獻(xiàn)報(bào)道ALC減少、伴有B癥狀則是獨(dú)立于IPI之外的NHL不良預(yù)后指標(biāo)，且與治療方案無關(guān)[5-7]。本研究顯示在接受CHOP方案治療的患者中，初診時(shí)ALC≤1×109/L者病死率更高，緩解率及總生存率更低，另外中位生存期更短，與上述研究報(bào)道一致。Bari等[8]研究發(fā)現(xiàn)在接受不含利妥昔單抗的化療方案的患者中ALC水平對(duì)預(yù)后的判斷意義不大。但本研究對(duì)象均采用不含利妥昔單抗的化療方案，且兩組間在病死率、緩解率、中位生存期、總生存率上均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？紤]淋巴細(xì)胞低者，化療過程中免疫應(yīng)答作用相對(duì)較弱，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用小可能為其原因。Porrata等[9-10]報(bào)道了淋巴瘤患者ALC水平是反映機(jī)體免疫狀態(tài)的一項(xiàng)較好指標(biāo)，而機(jī)體的免疫狀態(tài)又與血液系統(tǒng)惡性腫瘤的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。舒文秀等[11]研究了非霍奇金淋巴瘤患者初發(fā)時(shí)ALC與其臨床特征的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)初發(fā)時(shí)ALC低水平患者包含更多預(yù)后不良因素，如臨床分期更晚、IPI積分和β2-MG水平更高、體能狀態(tài)差等，但本研究中ALC≤1×109/ L與ALC＞1×109/L兩組之間，分期、年齡、B癥狀等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組之間療效差別考慮可能與淋巴細(xì)胞特別是T淋巴細(xì)胞亞群的免疫調(diào)控受損，影響對(duì)淋巴瘤細(xì)胞的免疫抑制及免疫殺傷作用有關(guān)，因此進(jìn)一步研究了ALC不同的患者間淋巴細(xì)胞亞群特點(diǎn)。由于該項(xiàng)目在本院開展時(shí)間不長，僅有42例患者完成了此檢查。檢查發(fā)現(xiàn)低ALC組中總T細(xì)胞（CD3+）及抑制性T細(xì)胞（CD3+/CD8+）百分率較高，而輔助性T細(xì)胞(CD3+/CD4+)及NK細(xì)胞（CD3-/CD16+CD56+）百分率較低，與高ALC組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組之間淋巴細(xì)胞亞群的差異，提示兩組之間在細(xì)胞免疫功能狀態(tài)上存在差異，其中ALC低水平組存在細(xì)胞免疫抑制從而影響機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)。

表1 兩組不同ALC患者的臨床特征比較

表2 接受治療的DLBCL患者初發(fā)ALC與療效和生存率的關(guān)系

兩組患者間Hb也存在明顯差異，ALC低者Hb平均值更低?；颊哓氀饕幸韵聨追矫嬖颍海?）溶血性貧血：本研究中淋巴瘤相關(guān)的溶血性貧血的病例數(shù)量較少。淋巴瘤相關(guān)的溶血性貧血多為自身免疫性溶血性貧血，與淋巴瘤導(dǎo)致的免疫球蛋白基因或T細(xì)胞受體基因異常重排有關(guān)，從而產(chǎn)生抗自身組織抗體或自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆[12-15]。本文研究對(duì)象中，ALC不同的兩組之間自身免疫性溶血性貧血的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示自身免疫性溶血性貧血的發(fā)生與ALC無明顯相關(guān)關(guān)系。（2）缺鐵性貧血：本研究中缺鐵性貧血的發(fā)生率在兩組間亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。淋巴瘤相關(guān)缺鐵性貧血與胃納差導(dǎo)致攝入不足、消化道淋巴瘤導(dǎo)致鐵吸收減少、或淋巴瘤伴間歇性少量出血長期鐵丟失有關(guān)。（3）慢性病性貧血：在本研究中伴有慢性病性貧血的病例較多，可能與體內(nèi)鐵代謝的平衡調(diào)節(jié)異常、造血祖細(xì)胞分化障礙、促紅細(xì)胞生成素異常有關(guān)[16]。在ALC不同的兩組之間慢性病性貧血的發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮與患者體內(nèi)產(chǎn)生的TNF-α、IL-1等水平不同或?qū)﹁F代謝調(diào)節(jié)作用、對(duì)造血祖細(xì)胞分化、促紅細(xì)胞生成素的影響不同有關(guān)，但需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，筆者認(rèn)為ALC減少是DLBCL預(yù)后不良因素之一，但是否需將患者治療前ALC納入到IPI中，從而形成一個(gè)新的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，尚需要進(jìn)一步深入研究。

[1]Ege H,Gertz M A,Markovic S N,et al．Prediction of survival using absolute lymphocyte count for newly diagnosed patients with multiple myeloma:a retrospective study[J]．Br J Haematol,2008, 141(6):792-798．

[2]De Angulo G,Yuen C,Palla S L,et al．Absolute lymphocyte count is a novel prognostic indicator in ALL and AML:implications for risk stratification and future studies[J]．Cancer,2008,112 (2):407-415．

[3]Ray-Coquard I,Cropet C,Van Glabbeke M,et al．Lymphopenia as a prognostic factor for overall survival in advanced carcinomas,sarcomas,and lymphomas[J]．Cancer Res,2009,69(13): 5383-5391．

[4]Cox M C,Nofroni I,Ruco L,et al．Low absolute lymphocyte count is a poor prognostic factor in diffuse-large-B-cell-lymphoma [J]．Leuk Lymphoma,2008,49(9):1745-1751．

[5]Siddiqui M,Ristow K,Markovic S N,et al．Absolute lymphocyte count predicts overall survival in follicular lymphomas[J]．Br J Haematol,2006,134(6):596-601．

[6]Kim D H,Baek J H,Chae Y S,et al．Absolute lymphocyte counts predicts response to chemotherapy and survival in diffuse large B-cell lymphoma[J]．Leukemia,2007,21(10):2227-2230．

[7]段顯琳,江明．92例非霍奇金淋巴瘤臨床與預(yù)后分析[J]．中國腫瘤臨床,2008,35(2):71-74．

[8]Bari A,Marcheselli L,Sacchi S,et al．Prognostic models for diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era:a never-ending story[J]．Annals of Oncology,2010,21(7):1486-1491．

[9]Porrata L F,Inwards D J,Ansell S M,et al．Early lymphoma recovery predicts superior survival after autologous stem cell transplantation in non-hodgkin lymphoma:a prospective study [J]．Biol Blood Marrow Transplant,2008,14(7):807-816．

[10]Porratal L F,Ristow K,Haber Mann T M,et al．Absolute lymphocyte count at the time of first relapse predicts survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma[J]．Am J Hematol, 2009,84(2):93-97．

[11]舒文秀,樂靜,萬斌,等．淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)減少在非霍奇金淋巴瘤中的臨床意義[J]．臨床血液學(xué)雜志,2011,24(3):273-275．

[12] Friedman D F,Cho E A,Goldman J,et al．The role of clonal selection in the pathogenesis of an autoreactive human B cell lymphoma[J]．J Exp Med,1991,174(3):525-537．

[13]Silberstein L E,Litwin S,Carmack C E．Relationship of variable region genes expressed by a human B cell lymphoma secreting pathologic anti-Pr2 erythrocyte autoantibodies[J]．J Exp Med,1989,169(5):1631-1643．

[14]Garcia-Munoz R,Panizo C,Bendandi M,et al．Autoimmunity and lymphoma:is mantle cell lymphoma a mistake of the receptoreditingmechanism[J]?LeukRes,2009,33(11):1437-1439．

[15]Hirokawa M,Sawada K,Fujishima N,et al．Acquired pure red cell aplasia associated with malignant lymphomas:a nationwide cohort study in Japan for the PRCA Collaborative Study Group[J]．Am J Hematol,2009,84(3):144-148．

[16]應(yīng)志濤,朱軍．惡性淋巴瘤合并貧血原因及治療進(jìn)展[J]．實(shí)用醫(yī)院臨床雜志,2007,4(6):7-10．

Value of absolute lymphocyte count in prognosis of diffuse large B cell lymphoma

Objective To assess the prognostic value of peripheral blood absolute lymphocyte count(ALC)at admission for patients with diffuse large B cell lymphoma(DLBCL)．Methods The association of absolute number of peripheral blood lymphocytes at admission with the clinical features and prognosis of 71 DLBCL patients was retrospectively analyzed．Results A-mong 71 DLBCL patients 27 cases(38．0%)had high ALC level(＞1×109/L)and 44(62．0%)had low ALC level(≤1×109/L)at admission．There was no significant differences in age，gender，clinical stage and B symptoms between two groups，while patients with lower ALC had lower hemoglobin level,lower percentage of Th cell and NK cells,higher percentage of T cells and Ts cells(P＜0．05)．After chemotherapy patients with lower ALC had lower incidence of complete remission(CR),higher mortality rate (P＜0．05),shorter median survival time and a lower overall survival(P＜0．05)．Conclusion Data suggest that absolute lymphocyte count at admission is a valuable prognostic indicator for patients with diffuse large cell lymphoma．

Absolute lymphocyte countDiffuse large B cell lymphoma Prognosis

2012-04-12）

（本文編輯：胥昀）

314000 嘉興市第二醫(yī)院血液科