吳霞

（上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院內分泌科 上海 200040）

近年來，隨著對糖尿病發(fā)病機制的不斷研究與認識，腸促胰島素（incretin）因可促進β細胞復制和再生、抑制其凋亡以及改善α細胞功能而成為研究熱點。腸促胰島素是一組胃腸激素，主要包括胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素 肽（glucose-dependent insulinotropic peptide, GIP）[1]。因為GLP-1會被GLP-1降解酶二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4, DPP-4）迅速降解且2型糖尿病患者體內或多或少都存在GLP-1水平降低的現(xiàn)象，所以注射GLP-1受體激動劑和口服DPP-4抑制劑能夠促進胰島素分泌和維持血糖水平穩(wěn)定[2]。本文簡要介紹這兩類基于腸促胰島素的抗糖尿病藥物的發(fā)展概況。

1 GLP-1受體激動劑

1.1 艾塞那肽（exenatide）

艾塞那肽是人工合成的含有39個氨基酸的exendin-4類似物，是美國批準的第一個GLP-1受體激動劑。exendin-4是自希拉毒蜥（Gila monster）的唾液中分離得到的，與人GLP-1在氨基酸序列上具有53%的同源性[3]。exendin-4不是DPP-4的底物，不會被迅速降解。艾塞那肽能夠激活GLP-1受體、由此發(fā)揮類似人GLP-1的作用，但因其N端不能被DPP-4降解，故血漿半衰期更長。皮下給予艾塞那肽后約2 h達血藥濃度峰值，半衰期為2.4 h，降血糖時間超過8 h，主要由腎小球濾過清除[4]。研究證實，艾塞那肽能改善2型糖尿病患者的第一時相胰島素分泌[3]和抑制餐后胰高血糖素分泌，顯著降低空腹和餐后血糖水平、顯著延緩胃排空時間[5]。與安慰劑相比，每日2次皮下注射艾塞那肽5或10 μg可降低糖化血紅蛋白A1C（glycosylated hemoglobin A1C, HbA1C）值1.0個百分點且長期治療有效（3年后降低HbA1C值仍為1.0個百分點）[6]，同時明顯減輕患者的體重（最多減輕3.1 kg）[7]并能使患者發(fā)生心血管事件的風險較不使用艾塞那肽治療者降低16%[8]。歐盟最近還批準了艾塞那肽的一種新劑型，即艾塞那肽每周1次用長效劑型。

艾塞那肽的常見不良反應為惡心和嘔吐，通常發(fā)生在治療早期。根據(jù)患者個體差異調整艾塞那肽的劑量、注射時間以及選擇非工作日開始首次注射有助于減少此藥的惡心、嘔吐發(fā)生率；采用逐漸加大用藥劑量的方法能改善患者的耐受性[9]。

1.2 利拉魯肽（liraglutide）

利拉魯肽是另一個已被批準用于臨床的GLP-1受體激動劑，其結構與人GLP-1具有97%的同源性，故也被稱為人GLP-1類似物。利拉魯肽可與血清白蛋白結合、然后緩慢釋放到循環(huán)中，能抵抗DPP-4的分解、延遲吸收和減少腎臟清除，半衰期長達12 h[10-11]。因此，利拉魯肽僅需每天注射1次。無論是單用還是聯(lián)用其他抗糖尿病藥物，利拉魯肽均能有效降低HbA1C值（1.0個百分點左右）和減輕患者體重[12-14]，并顯著改善2型糖尿病患者的餐后血糖水平、抑制餐后胰高血糖素分泌以及顯著改善胰島素原/總胰島素比值和胰島β細胞分泌功能指數(shù)（homeostasis model assemsment of islet beta-cell function, HOMA-β）[15]。

利拉魯肽的常見不良反應是惡心，但發(fā)生率較艾塞那肽低并會隨用藥時間延長而降低。

1.3 他司魯肽（taspoglutide）

他司魯肽是長效人GLP-1類似物，與人GLP-1具有93%的同源性。他司魯肽因結構中第8和第35位氨基酸被替換為氨基異丁酸、同時還含有一種能保證其緩釋性能的成分[16]，故僅需每周注射1次。他司魯肽現(xiàn)尚處于臨床試驗階段，但已完成的II期和III臨床試驗顯示，每周注射10或20 mg、或每2周注射20 mg他司魯肽均能有效降低HbA1C值和體重，尤以降低空腹血糖水平的作用最為顯著[17-18]。他司魯肽的不良反應主要是惡心、嘔吐以及注射部位的過敏反應[18]。

1.4 lixisenatide

lixisenatide是經對exendin-4結構中C末端的6個賴氨酸殘基進行修飾后得到的一個GLP-1類似物，能耐受DPP-4的降解，可一日1次皮下注射用藥。與安慰劑相比，lixisenatide能顯著降低HbA1C值、尤其是降低餐后2 h時的血糖水平，但不會引起低血糖反應[19-20]。lixisenatide已完成III期臨床試驗，主要不良反應是胃腸道癥狀如惡心、嘔吐等。

1.5 其他GLP-1受體激動劑

如阿必魯肽（albiglutide）、(Val8)GLP-1、(His7)GLP-1和BMI51077等，目前也都處在臨床前研發(fā)或臨床試驗階段。

2 DPP-4抑制劑

DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4活性而提高人體內天然GLP-1和GIP的濃度，由此刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌并最終達到控制血糖水平的目的。

2.1 西格列?。╯itagliptin）

西格列汀是首個獲準上市的DPP-4抑制劑，是含三氮唑并哌嗪環(huán)的β-氨基酸衍化物[21]，人口服后吸收迅速、1～4 h達血藥濃度峰值，主要以原形從腎臟代謝，血漿半衰期為11.8～14.4 h，可每日1次用藥[22]。無論單用還是聯(lián)用雙胍類、磺酰脲類或噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，西格列汀均能顯著降低2型糖尿病患者的HbA1C值（降低0.5～0.79個百分點）以及空腹血糖和餐后2 h時的血糖水平[23-25]，且低血糖發(fā)生率低、無體重增加風險。

西格列汀的不良反應包括超敏反應、肝酶水平升高、上呼吸道感染、鼻咽炎和頭痛等。

2.2 維格列?。╲ildagliptin）

維格列汀是α-氨基?；杌量┩檠苌铮且环N選擇性的DPP-4競爭性抑制劑，具有較高的酶抑制活性。維格列汀被人口服后吸收迅速，約1.1 h達血藥濃度峰值，主要從腎臟代謝，血漿半衰期為1.7～2.5 h，需每日2次用藥。維格列汀能促進葡萄糖刺激的胰島素分泌和抑制餐后胰高血糖素分泌，進而降低血糖、特別是餐后血糖水平[26-27]。維格列汀聯(lián)用二甲雙胍能提高2型糖尿病患者的β細胞功能及餐后胰島素的敏感度[28]，聯(lián)用吡格列酮能更有效地降低HbA1C值且不會提高低血糖的發(fā)生率[29]。

維格列汀的最常見不良反應是頭痛、鼻咽炎、咳嗽、便秘、頭暈和出汗量增加等。維格列汀在動物實驗中見有皮膚壞死和腎損害等不良反應，但在臨床研究中未出現(xiàn)過。

2.3 沙格列?。╯axagliptin）

沙格列汀是在維格列汀的氰基吡咯烷結構上引入環(huán)丙基、從而提高了氰基吡咯烷的穩(wěn)定性后得到的，人口服后吸收迅速、約2 h達血藥濃度峰值，主要從腎臟和肝臟代謝，血漿半衰期為2.1 h，但其抑制DPP-4活性的時間可達24 h，故僅需每日1次用藥。沙格列汀的臨床療效與西格列汀相當，每日1次口服5 mg沙格列汀可降低HbA1C值0.45～0.63個百分點[30]，聯(lián)用二甲雙胍則可使HbA1C值降低0.69個百分點[31]。

沙格列汀的最常見不良事件為上呼吸道感染、尿路感染和頭痛。

2.4 利格列?。╨inagliptin）

利格列汀是首個主要經膽道和胃腸道代謝的DPP-4抑制劑，用藥劑量中僅有5%由腎臟代謝，用于腎功能損害患者時不需調整劑量。利格列汀每日1次5 mg治療可降低HbA1C值0.4～0.7個百分點[32]，聯(lián)用二甲雙胍可使HbA1C值額外再降低0.4～0.6個百分點[33]。

2.5 阿格列汀（alogliptin）

阿格列汀現(xiàn)僅在日本獲準上市，口服后1～2 h達血藥濃度峰值，主要由腎臟代謝。阿格列汀可顯著改善2型糖尿病患者的血糖控制水平[34]，但長期安全性尚有待臨床實踐和臨床研究的考察。阿格列汀的最常見不良反應包括鼻咽炎、泌尿道感染、頭痛、上呼吸道感染和外周水腫。

2.6 其他DPP-4抑制劑

如地格列?。╠enagliptin）、卡格列?。╟armegliptin）、美格列?。╩elogliptin）和度格列?。╠utogliptin）等，但目前還都處在不同的研發(fā)階段。

3 結語

綜上所述，GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑因能有效降低血糖水平、改善胰島細胞功能、安全性和耐受性良好并有可減輕或不增加體重、極少導致低血糖和嚴重不良反應等優(yōu)點，為2型糖尿病治療提供了新的手段。另有一些研究發(fā)現(xiàn)，這兩類藥物也有對心血管的潛在益處。但是，由于目前基于腸促胰島素的抗糖尿病藥物在臨床應用的時間尚短，期待有更多的臨床研究證實其長期的治療效果和安全性。

參考文獻

[1] Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes [J]. Diabetes Care, 2003, 26(10): 2929-2940.

[2] Nauck M, Stockmann F, Ebert R,et al. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes [J]. Diabetologia,1986, 29(1): 46-52.

[3] Nielsen LL, Young AA, Parkes DG. Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycemic control of type 2 diabetes [J]. Regul Pept,2004, 117(2): 77-88.

[4] Kolterman OG, Kim DD, Shen L,et al. Pharmacokinetics,pharmacodynamics，and safety of exenatide in patients with type 2 diabetes mellitus [J]. Am Health Syst Pharm, 2005,62(2): 173-181.

[5] Kolterman OG, Buse JB, Fineman MS,et al. Synthetic exendin-4 (exenatide) signi fi cantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in subjects with type 2 diabetes [J]. J Clin Endocrinal Metab, 2003, 88(7): 3082-3089.

[6] Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL,et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years [J]. Curr Med Res Opin, 2008, 24(1): 275-286.

[7] Moretto TJ, Milton DR, Ridge TD,et al. Efficacy and tolerability of exenatide monotherapy over 24 weeks in antidiabetic drug-naive patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study [J]. CIin Ther, 2008, 30(8): 1448-1460.

[8] Best JH, Hoogwerf BJ, Herman WH,et al. Risk of cardiovascular disease events in patients with type 2 diabetes prescribed the glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonist exenatide twice daily or other glucose-lowering therapies: a retrospective analysis of the lifeline database [J].Diabetes Care, 2011, 34(1): 90-95.

[9] Fineman MS, Shen LZ, Taylor K,et al. Effectiveness of progressive dose-escalation of exenatide (exendin-4) in reducing dose-limiting side effects in subjects with type 2 diabetes [J]. Diabetes Metab Res Rev, 2004, 20(5): 411-417.

[10] Vilsboll T. Liraglutide: a once-daily GLP-1 analogue for the treatment of type 2 diabetes mellitus [J]. Expert Opin lnvestig Drugs, 2007, 16(2): 231-237.

[11] 褚建平. 腸促胰島素類制劑及二肽基肽酶抑制物的研究與臨床應用進展[J]. 現(xiàn)代實用醫(yī)學, 2009, 21(12): 1276-1279.

[12] Marre M, Shaw J, Brandle M,et al. Liraglutide, a oncedaily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with type 2 diabetes (LEAD-1 SU) [J]. Diabet Med, 2009, 26(3): 268-278.

[13] Nauck M, Frid A, Hermansen K,et al. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin in type 2 diabetes mellitus(LEAD-2 Met) [J]. Diabetes Care, 2009, 32(1): 84-90.

[14] Zinman B, Gerich J, Buse JB,et al. Efficacy and safety ofthe human GLP-1 analog liraglutide in combination with metformin and TZD in patients with type 2 diabetes mellitus(LEAD-4 Met + TZD) [J]. Diabetes Care, 2009, 32(7): 1224-1230.

[15] Degn KB, Juhl CB, Sturis J,et al. One week’s treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 derivative liraglutide(NN2211) markedly improves 24h glycemia and alpha- and betacell function and reduces endogenous glucose release in patients with type 2 diabetes [J]. Diabetes, 2004, 53(5): 1187-1194.

[16] Dong JZ, Shen Y, Zhang J,et al. Discovery and characterization of taspoglutide, a novel analogue of human glucagon-like peptide-1, engineered for sustained therapeutic activity in type 2 diabetes [J]. Diabetes Obes Metab, 2011,13(1): 19-25.

[17] Nauck MA, Ratner RE, Kapitza C,et al. Treatment with the human once-weekly glucagon-like peptide-1 analog taspoglutide in combination with metformin improves glycemic control and lowers body weight in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone:a double-blind placebo-controlled study [J]. Diabetes Care,2009, 32(7): 1237-1243.

[18] Henry RR, Mudaliar S, Kanitra L,et al. Ef fi cacy and safety of taspoglutide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin plus pioglitazone over 24 weeks:T-Emerge 3 Trial [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(7):2370-2379.

[19] Fonseca VA, Alvarado-Ruiz R, Raccah D,et al. Ef fi cacy and safety of the once-daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in monotherapy a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients with type 2 diabetes (GetGoal-Mono) [J].Diabetes Care, 2012, 35(6): 1225-1231.

[20] Seino Y, Min KW, Niemoeller E,et al. Randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of the once-daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in Asian patients with type 2 diabetes insufficiently controlled on basal insulin with or without a sulfonylurea (GetGoal-L-Asia) [J]. Diabetes Obes Metab, 2012, 14(10): 910-917.

[21] Kim HJ, Kwak WY, Min JP,et al. Discovery of DA-1229:a potent, long acting dipeptidyl peptidase-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes [J]. Bioorg Med Chem Lett, 2011,21(12): 3809-3812.

[22] Bergman AJ, Stevens C, Zhou Y,et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of multiple oral doses of sitagliptin,a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor: a doubleblind, randomized, placebo-controlled study in healthy male volunteers [J]. Clin Ther, 2006, 28(1): 55-72.

[23] Aschner P, Kipnes MS, Lunceford JK,et al. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes [J]. Diabetes Care, 2006, 29(12): 2632-2637.

[24] Hermansen K, Kipnes M, Luo E,et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled glimepiride alone or on glimepiride and metformin [J].Diabetes Obes Metab, 2007, 9(5): 733-745.

[25] Rosenstock J, Brazg R, Andryuk PJ,et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin add to ongoing pioglitazone therapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week,multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled,parallel-group study [J]. Clin Ther, 2006, 28(10): 1556-1568.

[26] Ahren B, Landin-Olsson M, Jansson PA,et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 reduces glycemia, sustains insulin levels,and reduces glucagon levels in type 2 diabetes [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89(5): 2078-2084.

[27] Pratley R, Galbreath E. Twelve-week monotherapy with the DPP-4 inhibitor, LAF237 improves glycemic control in patients with type 2 diabetes [J]. Diabetes, 2004, 53(Suppl 2): A8.

[28] Ahren B, Gomis R, Standl E,et al. Twelve- and 52-week efficacy of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor LAF237 in metformin-treated patients with type 2 diabetes [J]. Diabetes Care, 2004, 27(12): 2874-2880.

[29] Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K,et al.Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors for type 2 diabetes mellitus [J/OL]. Cochrane Database Syst Rev, 2008, (2):CD006739 [2010-02-24]. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD006739.pub2/pdf.

[30] Rosenstock J, Sankoh S, List JF. Glucose-lowering activity of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in drug-na?ve patients with type 2 diabetes [J]. Diabetes Obes Metab, 2008,10(5): 376-386.

[31] DeFronzo RA, Hissa MN, Garb AJ,et al. The efficacy and safety of saxagliptin when add on to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes with mefformin alone [J]. Diabetes Care, 2009, 32(9): 1649-1655.

[32] Karen W, Sando KR. Linagliptin (Tradjenta) for the treatment of diabetes mellitus [J]. Am Fam Physician, 2012, 86(12):1144-1148.

[33] Lajara R. Use of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin in combination therapy for type 2 diabetes [J].Expert Opin Pharmacother, 2012, 13(18): 2663-2671.

[34] Fleck P, Christopher R, Covington P,et al. Ef fi cacy and safety of alogliptin monotherapy over 12 weeks in patients with type 2 diabetes [J]. Diabetes, 2008, 57(Suppl 1): A143.