王　立，張　文

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

2013年伊始，回顧剛剛過(guò)去的2012年，全球的風(fēng)濕病學(xué)界取得了諸多的成就和進(jìn)步，其中最大貢獻(xiàn)之一是美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)針對(duì)狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)的治療和管理推出了各自的指南[1-2]。這些指南均基于全面系統(tǒng)的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)致的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，條理清晰的從診斷、治療到隨診、妊娠管理等方面進(jìn)行了陳述和總結(jié)，每條推薦意見(jiàn)均由臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的專(zhuān)家共同討論達(dá)成共識(shí)。其中EULAR的建議是由歐洲腎臟病學(xué)會(huì)及透析和移植協(xié)會(huì)共同制訂的。本文將對(duì)上述兩個(gè)指南進(jìn)行簡(jiǎn)要解讀和對(duì)比。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

LN定義為臨床和實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)符合ACR標(biāo)準(zhǔn)，即蛋白尿持續(xù)>0.5 gd或大于(+++)，和(或)細(xì)胞管型包括紅細(xì)胞管型、血紅蛋白管型、顆粒管型、管狀管型或混合管型。有研究推薦，單次尿蛋白肌酐比>50 mgmmol可以替代24 h尿蛋白定量；“活動(dòng)性尿沉渣”(除外感染>5個(gè)紅細(xì)胞高倍鏡視野，>5個(gè)白細(xì)胞高倍鏡視野)可以替代細(xì)胞管型。LN最佳標(biāo)準(zhǔn)仍是腎組織活檢證實(shí)的免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎[2]。

腎臟活組織檢查指征

ACR認(rèn)為，凡臨床有活動(dòng)性LN證據(jù)的初治患者，若無(wú)明確禁忌，均應(yīng)進(jìn)行腎臟病理檢查。尤其以下幾種情況更應(yīng)行腎臟活組織檢查：無(wú)明顯誘因(如敗血癥、低容量、藥物等因素)的血肌酐升高；24 h尿蛋白定量>1.0 g；連續(xù)2次以上尿蛋白≥0.5 gd，合并血尿(≥5紅細(xì)胞高倍視野)或細(xì)胞管型(推薦等級(jí)C級(jí)：專(zhuān)家共識(shí))。

EULAR也認(rèn)為，臨床表現(xiàn)、血清學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查可能無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腎臟組織學(xué)特點(diǎn)，LN腎臟穿刺指征應(yīng)放寬，所有腎臟受累的征象，尤其是反復(fù)24 h 尿蛋白≥0.5 g，以及腎小球源性血尿和(或)細(xì)胞管型等，都可以成為腎臟穿刺的指征。但對(duì)于腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)<30 mlmin 的患者，腎臟穿刺需慎重，成人腎臟須大于9 cm才可考慮。穿刺最好在發(fā)病后的1個(gè)月內(nèi)、使用免疫抑制劑之前進(jìn)行。然而，如果由于各種原因無(wú)法進(jìn)行穿刺，不能因此延誤大劑量糖皮質(zhì)激素的使用。

腎臟病理分析和評(píng)判

表1　國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)腎臟病理學(xué)會(huì)2003年狼瘡腎炎分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)

表1　國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)腎臟病理學(xué)會(huì)2003年狼瘡腎炎分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)

分型∕名稱(chēng)特點(diǎn)Ⅰ型∕輕微系膜型狼瘡腎炎(minimalmesangialLN)光鏡正常，免疫熒光見(jiàn)系膜輕微免疫復(fù)合物沉積。Ⅱ型∕系膜增殖型狼瘡腎炎(mesangialproliferativeLN)光鏡系膜細(xì)胞增殖，基質(zhì)增多，免疫熒光見(jiàn)免疫復(fù)合物沉積限于系膜區(qū)。Ⅲ型∕局灶增殖型狼瘡腎炎(focalLN)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，免疫復(fù)合物沉積于內(nèi)皮下，<50%腎小球受累。Ⅲ(A)：活動(dòng)性損害；Ⅲ(A∕C)：活動(dòng)性及慢性損害；Ⅲ(C)：慢性損害。Ⅳ型∕彌漫增殖型狼瘡腎炎(diffuseLN)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，免疫復(fù)合物沉積于內(nèi)皮下，≥50%腎小球受累，分為彌漫節(jié)段性(IV?S)或彌漫小球性(Ⅳ?G)LN。Ⅳ(A)：活動(dòng)性損害；Ⅳ(A∕C)：活動(dòng)性及慢性損害；Ⅳ(C)：慢性損害。Ⅴ型∕膜型狼瘡腎炎(membranousLN)腎小球毛細(xì)血管袢基底膜增厚，免疫復(fù)合物上皮細(xì)胞下沉積。Ⅵ型∕硬化型狼瘡腎炎(advancedscleroticLN)90%以上腎小球硬化，無(wú)活動(dòng)性病變。

治療目標(biāo)或終點(diǎn)

LN治療的最終目標(biāo)為長(zhǎng)期保護(hù)腎臟功能，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，避免治療相關(guān)的損害，改善生活質(zhì)量，提高生存率。應(yīng)盡量達(dá)到完全緩解，即尿蛋白肌酐比<50 mgmmol(尿蛋白<0.5 gd)，且腎功能正?；蚪咏?GFR在正常范圍±10%以?xún)?nèi))。部分緩解定義為蛋白尿降低≥50%和腎功能正?；蚪咏！Ｖ委熌繕?biāo)最好在治療開(kāi)始后6個(gè)月內(nèi)達(dá)到，最遲不能超過(guò)12個(gè)月。

治療策略

治療可分兩階段進(jìn)行，ACR稱(chēng)為誘導(dǎo)緩解和維持緩解，EULAR則命名為初始治療和后續(xù)治療。

Ⅰ型和Ⅱ型LN

ACR推薦Ⅰ型和Ⅱ型LN患者一般不需要免疫抑制劑治療(C級(jí))。EULAR認(rèn)為尿蛋白>1 gd的Ⅱ型LN患者若存在腎小球源性血尿，可單用低到中劑量激素(潑尼松0.25～0.5 mg·kg-1·d-1)或聯(lián)合應(yīng)用硫唑嘌呤(azatharaprine，AZA)1～2 mg·kg-1·d-1。另外，對(duì)于出現(xiàn)電鏡足細(xì)胞病(微小病變)或間質(zhì)性腎炎的Ⅰ型LN患者，也可考慮單用糖皮質(zhì)激素或與免疫抑制劑聯(lián)合治療。

Ⅲ型和Ⅳ型LN

ACR推薦所有Ⅲ型和Ⅳ型LN的誘導(dǎo)緩解期均可予0.5～1 gd的大劑量激素沖擊治療3 d，之后行序貫潑尼松0.5～1 mg·kg-1·d-1治療，幾周后逐漸減量至最小有效維持量。同時(shí)選擇環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)或霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)治療，CTX劑量可采用500～1 000 mgm2體表面積，1次月靜脈輸注，共6個(gè)月；或500 mg，每2周1次靜脈輸注，共12次。MMF使用劑量則根據(jù)人種不同進(jìn)行選擇，2～3 gd口服(亞洲人劑量為2 gd)，治療6個(gè)月。6個(gè)月后評(píng)估療效，如病情改善，則可改為MMF 1～2 gd或AZA 2 mg·kg-1·d-1維持治療。如病情未改善，則可行第2輪大劑量激素沖擊治療、重新序貫和減量，同時(shí)將CTX及MMF方案互換，劑量同上，再治療6個(gè)月；如仍未緩解，可考慮應(yīng)用利妥昔(抗CD20)單抗、貝利單抗(belimumab，anti-BLySBAFF)或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(如環(huán)孢素A或他克莫司等)等二線治療方案。

與ACR觀點(diǎn)不同，EULAR建議可先給予Ⅲ型和Ⅳ型LN患者甲潑尼龍500～750 mgd治療3 d，之后序貫潑尼松0.5 mg·kg-1·d-1共4周，在之后的4～6個(gè)月期間，將激素用量減至≤10 mgd維持。部分嚴(yán)重的腎病或腎外狼瘡序貫劑量可提高至0.7～1 mg·kg-1·d-1，前3個(gè)月治療無(wú)改善者推薦再次激素沖擊治療。

關(guān)于免疫抑制劑的用法，EULAR和ACR基本一致，但是由于EULAR主要針對(duì)歐洲白種人，因此MMF的推薦劑量為3 gd，CTX則采取小劑量用法(每2周500 mg靜脈輸注1次)。在部分有不良預(yù)后因素(如急性腎功能惡化，病理提示有嚴(yán)重細(xì)胞性新月體及纖維素樣壞死等)的患者，可加大CTX使用劑量，如靜脈用0.75～1 gm2體表面積共6個(gè)月或口服2～2.5 mg·kg-1·d-1共3個(gè)月。如無(wú)上述預(yù)后不良因素，AZA 2 mg·kg-1·d-1也可用于有MMF和CTX禁忌的患者作為初始治療，但復(fù)發(fā)率往往更高。經(jīng)初始治療6個(gè)月如患者病情改善，則進(jìn)入后續(xù)治療階段，可改為MMF 2 gd或AZA 2 mg·kg-1·d-1聯(lián)合小劑量潑尼松5～7.5 mgd治療，維持至少3年。隨后如病情持續(xù)穩(wěn)定，可首先考慮停用激素。對(duì)于初始治療無(wú)改善者，可將MMF和CTX方案互換，或直接給予利妥昔單抗。EULAR還指出，MMF對(duì)非洲裔患者更加有效，且可以用于GFR<30 ml(min·1.73 m2)的患者。

Ⅴ型LN

對(duì)于合并Ⅲ型或Ⅳ型的Ⅴ型LN，治療推薦與單純的Ⅲ型或Ⅳ型一致。

對(duì)于單純的Ⅴ型LN，ACR和EULAR一致認(rèn)為誘導(dǎo)緩解治療首選MMF(2～3 gd)+潑尼松(0.5 mg·kg-1·d-1)，6個(gè)月后如改善則改用MMF 1～2 gd或AZA 2 mg·kg-1·d-1維持治療，如無(wú)改善改用CTX、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或利妥昔單抗。

Ⅵ型LN

以替代治療為主，不推薦積極應(yīng)用激素和免疫抑制劑治療，激素和免疫抑制劑依照患者其他臟器受累情況使用。EULAR指南中提及了替代治療方式的選擇：仍在使用免疫抑制劑的患者盡量避免腹膜透析，以避免增加感染發(fā)生率；而對(duì)于抗磷脂抗體陽(yáng)性的患者，如采取血液透析應(yīng)警惕血管通路血栓形成。另外，如考慮行腎移植術(shù)，需選擇患者狼瘡活動(dòng)度在較低水平至少3～6個(gè)月的時(shí)機(jī)進(jìn)行。

其他

EULAR推薦指出，對(duì)于抗磷脂抗體綜合征相關(guān)腎病(APS-associated nephropathy)患者，需給予羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)和(或)抗凝、抗血小板治療。ACR提出血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)患者首選血漿置換治療。

輔助治療

因HCQ可減少腎病復(fù)發(fā)，降低心血管事件，改善預(yù)后而被推薦作為L(zhǎng)N的基礎(chǔ)治療藥物。

當(dāng)患者24 h尿蛋白含量≥0.5 g，或尿蛋白肌酐比>50 mgmmol，或有高血壓時(shí)，應(yīng)使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)或受體阻斷劑(angiotensin receptor blockers，ARB)，并控制血壓在13080 mm Hg以下。

血低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)>2.6 mmolL(100 mgdl)時(shí)，推薦使用他汀類(lèi)藥物。

EULAR還對(duì)一些治療細(xì)節(jié)做出陳述，如鈣劑和維生素D的補(bǔ)充，預(yù)防接種需采用死疫苗，血白蛋白<20 gL或抗磷脂抗體綜合征患者需抗凝治療等。

隨診和預(yù)后

活動(dòng)性LN在治療期間應(yīng)規(guī)律隨診，初治或復(fù)發(fā)2～4個(gè)月內(nèi)應(yīng)2～4周隨診1次，之后根據(jù)治療反應(yīng)調(diào)整隨診間隔。每次隨診需監(jiān)測(cè)體重、血壓、血肌酐、白蛋白、GFR、尿蛋白、尿沉渣、補(bǔ)體、抗雙鏈DNA、抗磷脂抗體、血脂等。其中血肌酐(或GFR)、尿蛋白、血紅蛋白和血壓是LN長(zhǎng)期預(yù)后的預(yù)測(cè)因素。每3～6個(gè)月全面評(píng)估全身狼瘡活動(dòng)度。

如病情惡化或?qū)γ庖咭种苿┘吧镏苿?yīng)答欠佳(尿蛋白降低<50%，持續(xù)蛋白尿超過(guò)1年或GFR惡化等)，以及疾病復(fù)發(fā)，都可考慮重復(fù)腎臟穿刺，明確是否有組織學(xué)進(jìn)展或變化，以指導(dǎo)下一步治療和預(yù)后。

妊娠管理

ACR推薦對(duì)有生育要求的患者盡量選擇MMF治療，因?yàn)榇髣┝康腃TX可能導(dǎo)致患者停經(jīng)和不孕，研究顯示經(jīng)18個(gè)月CTX治療，25歲以下有12%、25到30歲之間有27%、31歲以上有62%的患者停經(jīng)[1]。但MMF也有致畸作用(美國(guó)食品藥品管理局分級(jí)為D級(jí))，醫(yī)師在處方MMF前應(yīng)確認(rèn)患者未懷孕，且懷孕前至少提前6周停止藥物治療。

妊娠期間如病情穩(wěn)定，則無(wú)需特殊治療；如病情輕度活動(dòng)，可加用HCQ 200～300 mgd；如病情活動(dòng)，則需用糖皮質(zhì)激素，但應(yīng)避免使用地塞米松、倍他米松等可通過(guò)胎盤(pán)的藥物，必要時(shí)加用AZA 2 mg·kg-1·d-1治療。EULAR提出，如病情仍無(wú)法控制，可供選擇的藥物還包括鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、靜脈用免疫球蛋白，或免疫吸附及血漿置換等。

兒童LN治療

EULAR推薦中還提出了針對(duì)兒童LN的治療方針。與成人LN相比，兒童LN發(fā)病率更高，且病情常更嚴(yán)重，但診斷、治療和隨診的原則與成人類(lèi)似。隨著患兒的成長(zhǎng)，從兒科到風(fēng)濕免疫專(zhuān)科的交接對(duì)于患者的預(yù)后非常重要。

總　　結(jié)

縱觀上述ACR和EULAR關(guān)于LN的診療指南，其闡述系統(tǒng)、細(xì)致，給了風(fēng)濕免疫科醫(yī)師清晰、明確和有據(jù)可循的臨床指導(dǎo)，使之可在臨床實(shí)踐中進(jìn)行參考。然而，這些診療指南主要以美國(guó)和歐洲的臨床試驗(yàn)為基礎(chǔ)，可能有些細(xì)節(jié)并不符合我國(guó)國(guó)情，如亞洲患者和歐美患者對(duì)不同藥物的療效和不良反應(yīng)存在差異。此外，這兩個(gè)診療指南只是針對(duì)LN制訂，而系統(tǒng)性紅斑狼瘡為多系統(tǒng)受累的疾病，患者可能存在腎臟以外多種臟器病變。因此，臨床醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)有選擇地應(yīng)用指南，充分結(jié)合患者的實(shí)際病情(如腎外病變、全身活動(dòng)度等)和經(jīng)濟(jì)條件，為患者制定出更加可行和人性化的“個(gè)性化”治療和隨診方案，切實(shí)讓每個(gè)患者獲益，真正提高其生存率和生活質(zhì)量。

[1]Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis[J]. Arthritis Care Res(Hoboken), 2012, 64:797-808.

[2]Bertsias GK, Tektonidou M, Amoura Z, et al. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULARERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis[J]. Ann Rheum Dis, 2012, 71:1771-1782.