黎發(fā)根 李紹旦 楊明會

(中國人民解放軍軍醫(yī)學院2010級碩士研究生，北京 100853)

失眠癥通常指患者對睡眠時間和(或)質量不滿足并影響白天社會功能的一種主觀體驗[1]，主要表現在睡眠時間、深度的不足以及不能消除疲勞、恢復體力和精力，輕者入睡困難，或睡而不酣，時睡時醒，或醒后不能再睡，重則徹夜不眠。失眠癥因其發(fā)生率高，且長時間的失眠會影響人正常的生活、工作、學習及社會交往等，因而受到關注[2]。目前，現代醫(yī)學對失眠癥的發(fā)病機制尚不完全清楚，其對失眠癥的治療以鎮(zhèn)靜催眠藥物為主，而長期應用這些藥物具有諸多毒副作用，如宿醉、共濟失調、戒斷反應或依賴成癮等，且臨床療效尚不理想。中醫(yī)學具有辨證論治及整體觀特點，中藥復方具有多層次、多靶點的作用優(yōu)勢，大量實踐證明，中醫(yī)藥治療失眠癥安全有效，特色與優(yōu)勢明顯?，F將近年來中醫(yī)藥治療失眠癥的臨床及實驗研究進展綜述如下。

1 臨床研究

1.1 病因病機 受明代張景岳“神安則寐，神不安則不寐”的神主學說及現代醫(yī)學睡眠研究成果的影響，現代中醫(yī)多認為人體正常睡眠由心、腦所主。而心主神明司睡眠又是五臟六腑功能協(xié)調的結果。五臟功能協(xié)調，則“陰陽相得，其氣乃行，大氣一轉，其氣乃散”，心神得養(yǎng)，魂魄乃安。顏德馨認為，失眠癥以情志變化為主因，又以失眠加劇五志之逆亂，氣血為之失衡，而肝與情志氣血之調暢關系最為密切，故主張從肝論治，臨床上常以肝郁血瘀、肝郁化火和膽郁痰擾為辨[3]。王正君認為，失眠癥是由于多種因素共同作用的結果，既有內傷所致，又有外感所引起，其中陰陽失調占有重要地位，治療上應當以補虛瀉實、調整陰陽為原則[4]。王翹楚認為“腦主神明、肝主情志，心主血脈”，提出失眠癥的發(fā)病原因主要在腦，不在心。認為臟腑功能失調導致機體氣血失和是失眠癥產生的關鍵，“五臟皆有不寐”，立法當“從肝論治”[5]。李紹旦等[6]提出“胃和”應為“臥安”之前提條件，臨床實踐要謹守病機，以“胃不和”為“臥不安”之辨證法度，以“和胃”為“臥不安”之施治法度。招萼華[7]介紹了祝味菊、徐小圃、陳蘇生老中醫(yī)的臨床經驗，提示腎陽虛衰、虛陽浮越亦是病機之一。周靜媛等[8]認為失眠癥多因精神刺激及情緒波動而發(fā)生或加重。郭萍等[9]認為，失眠癥是由于素體虛弱，或因久病腎陽耗傷，不能上奉于心，水不濟火，心腎失交，心火亢盛而致。對失眠癥的病因病機，各家認識不一，在臨床上不必拘泥于某一理論主張，而應當在實踐中去檢驗和總結。

1.2 辨證施治 臨床上對失眠癥的辨證論治多從陰陽營衛(wèi)失調、氣血失和、肝郁氣滯、心肝火旺、心腎不交、痰火擾心及脾胃不和等方面著手。孫巧云等[10]治療失眠癥分為6型，即肝郁化火型、痰火擾心型、陰虛火旺型、心脾兩虛型、心膽氣虛型及血脈瘀阻型，分別應用丹梔逍遙散、黃連溫膽湯、黃連阿膠湯、歸脾湯、安神定志丸及血府逐瘀湯加減。張毅之等[11]認為失眠癥可從六經辨證。太陽辨治：衛(wèi)強營弱致失眠，治以桂枝甘草龍骨牡蠣湯加味；膀胱蓄水致失眠，治以五苓散。陽明辨治：熱擾胸膈致失眠，治以梔子豉湯；胃熱失降致失眠，治以調胃承氣湯；邪熱結腸致失眠，治以大承氣湯。少陽辨治：膽郁化火致失眠，治以小柴胡湯等；三焦失樞致失眠，治以柴胡桂枝干姜湯加味。太陰辨治：寒濕停聚于中焦，治以理中湯加味。少陰辨治：陰虛陽亢致失眠，治以豬苓湯。陽虛陰盛致失眠，治以四逆湯加味。厥陰辨治：肝失所養(yǎng)，相火亢盛，肝火上逆，上擾心神致失眠，治以干姜黃芩黃連人參湯加味。賈斌將失眠癥分為6型進行辨證施治。肝郁化火證宜清瀉肝火，條達情志，用龍膽瀉肝湯加減；痰熱內擾證宜清熱化痰，調暢氣機，用溫膽湯加減；胃失和降證宜和胃降逆，消食導滯，用保和丸加減；陰虛火旺證宜滋陰降火，養(yǎng)心安神，用天王補心丹加減；心脾兩虛證宜氣血雙補，養(yǎng)血安神，用歸脾湯加減；心膽氣虛證宜安神定志，用安神定志丸合柴胡桂枝湯加減[12]。陳金林[13]治療失眠癥分為5型。心陽偏亢、心腎不交型治宜益陰潛陽，交通心腎，用朱砂安神丸合磁朱丸化裁；陰虛血少、心肝失養(yǎng)型治宜滋陰養(yǎng)血，補心安神，用酸棗仁湯合天王補心丹加減；營衛(wèi)失和、陰陽失調型治宜調和營衛(wèi)，潛心安神，用桂枝加龍骨牡蠣湯化裁；痰熱擾心型治宜清熱化痰，和中安神，用黃連溫膽湯加減；瘀阻腦絡型治宜活血化瘀，通絡寧神，用通竅活血湯加血府逐瘀湯加減。各家辨證分型不統(tǒng)一，臨床上要注意把握辨證的精髓，在準確辨證的基礎上靈活論治。

1.3 專方專藥 近年來，一些學者以專方專藥治療失眠癥也取得較好療效。黃戎[14]采用歸芍安神湯(藥物組成：當歸15 g，白芍藥15 g，川芎9 g，香附9 g，柴胡9 g，酸棗仁15 g，茯苓15 g，遠志9 g，夜交藤15 g)治療失眠癥30例，15 d為1個療程，連用2個療程。結果：總有效率93.3%。居躍君等[15]運用疏肝和胃化瘀安神湯(藥物組成：柴胡10 g，郁金15 g，白芍藥15 g，香附10 g，黨參15 g，白術12 g，川芎15 g，丹參15 g，夜交藤15 g，合歡皮15 g)治療失眠癥86例，療程4周，觀察臨床療效及失眠癥臨床觀察量表(SPIEGEL)積分及慢性胃病癥狀變化情況。結果：總有效率84.88%，治療后SPIEGEL量表積分明顯減少，腹脹、胃脘疼痛、嘈雜泛酸、噯氣及納呆等慢性胃病癥狀均有明顯改善。馮海鵬[16]將147例失眠癥患者隨機分為2組，治療組78例治以酸棗仁湯加減，對照組69例睡前口服艾司唑侖2 mg，2周為1個療程，2個療程后進行療效評定。結果：治療組總有效率93.59%，對照組總有效率84.06%，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。高巾矞等[17]將84例亞健康失眠癥患者隨機分為2組，治療組45例應用寧神方(藥物組成：太子參20 g，白術10 g，熟地黃20 g，當歸10 g，白芍藥15 g，麥門冬10 g，竹茹10 g，枸杞子30 g，丹參20 g，酸棗仁20 g，川芎6 g，五味子6 g，炒木香6 g，炙甘草9 g)治療，對照組39例予谷維素片、維生素B1各20 mg，每日3次口服。2組治療時間均為1個月，觀察并比較2組總體臨床療效、治療前后匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)總積分變化情況。結果：治療組總有效率93.33%，對照組總有效率76.92%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組；干預后2組PSQI總積分均下降，且治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)。沈新民[18]運用歸脾湯合逍遙散加減(藥物組成：黨參15 g，炒白術10 g，炙黃芪20 g，茯神15 g，酸棗仁15 g，遠志10 g，木香6 g，炙甘草5 g，當歸10 g，白芍藥10 g，柴胡10 g，柏子仁15 g，夜交藤30 g)治療失眠癥80例，15 d為1個療程，連用2個療程。結果：總有效率68.87%。賀敏等[19]將69例失眠癥患者隨機分為2組，治療組36例睡前口服中藥三七方(藥物組成：酸棗仁、雞血藤、小薊、三七組成)，對照組33例睡前口服復方棗仁膠囊0.4 g，每2周(1個療程)隨訪1次，共2個療程，采用PSQI評定臨床療效。結果：治療組PSQI優(yōu)于對照組(P<0.05)。

1.4 針灸療法 近年來報道針灸治療失眠癥的文獻逐漸增多，并且均有不同程度的肯定療效。張永兵[20]運用針刺加艾灸治療失眠癥50例，針刺主穴取神門、內關、三陰交、太陽、四神聰。心脾兩虛加公孫；心腎不交加照海、太溪；肝火上擾加風池、行間；胃腑不和加足三里。并于每晚睡前用艾條懸灸百會、涌泉穴 10～15 min(肝火上擾者不灸百會)。結果：總有效率96%。趙志勇[21]運用電針治療失眠癥60例，取穴：百會、印堂、頭維、風池、神門、三陰交，每日治療1次，連續(xù)12次為1個療程，治療1～3個療程后統(tǒng)計療效。結果：總有效率96.67%。高鷹[22]運用針刺治療失眠癥60例，選取百會、四神聰、內關(雙側)、三陰交(雙側)為主穴。肝郁化火者加太沖、肝俞；痰熱內擾者加曲池、豐??；陰虛火旺者加照海、太溪；心脾兩虛者加心俞、足三里；心膽氣虛者加心俞、膽俞。結果：總有效率88.3%。

1.5 其他療法 中醫(yī)藥治療失眠癥，除了傳統(tǒng)中藥和針灸之外還有其他療法。喬飛等[23]用景衣安神散(主要由紅景天、薰衣草、石菖蒲等藥物組成)穴位貼敷治療失眠癥61例，對照組58例進行耳穴按壓治療。2組均7 d為1個療程，2個療程后統(tǒng)計療效。結果：治療組有效率73.8%，對照組有效率55.2%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。李麗等[24]運用自行研制的足穴治療儀，對亞健康失眠人群213例進行了臨床隨機單盲對照研究，治療組和對照組治療前后均進行PSQI調查。研究結果表明足穴治療可明顯縮短入睡時間，延長睡眠時間，改善睡眠障礙，提高睡眠質量，并減少催眠藥物的使用，說明足穴刺激對亞健康狀態(tài)患者的失眠有明確的治療作用。

2 實驗研究

2.1 中醫(yī)證候失眠動物模型 目前廣泛應用于現代醫(yī)學研究的失眠動物模型，主要是通過各種方法剝奪動物睡眠或干擾睡眠的相關腦區(qū)或物質，促成動物入睡障礙或總睡眠時間減少，從而模擬臨床失眠患者的癥狀[25-26]。中醫(yī)學者也在努力開發(fā)更適合中醫(yī)藥研究、與辨證論治相適應的失眠動物模型，并取得一定的進展。朱潔等[27]采用慢性夾尾刺激和腹腔注射對氯苯丙氨酸(PCPA)復合因子造模法建立肝郁失眠大鼠模型，并對其進行宏觀體征觀察、行為學評價、血液流變學分析、病理學檢查和下丘腦、海馬組織5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)檢測。結果：模型組大鼠睡眠節(jié)律明顯改變，體質量增長緩慢，學習記憶能力下降，血液流變學高、中、低切全血黏度均升高，下丘腦、海馬組織的5-HT及NE含量存在紊亂(P<0.05，P<0.01)，而酸棗仁湯組對上述指標均有改善(P<0.05，P<0.01)。認為該方法建立肝郁失眠癥大鼠模型具有可行性。游秋云等[28]分別采用腹腔注射D-半乳糖+夾尾刺激+睡眠剝奪和腹腔注射D-半乳糖+環(huán)磷酰胺及氫化可的松+睡眠剝奪制作肝郁和血虧陰虛型老年失眠證候大鼠模型，觀測大鼠體征、腦部自由基水平、血漿6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)、血栓素B2(TXB2)及血象含量。結果：與空白對照組、單因素模型組比較，2種模型組的自由基水平均增高(P<0.05，P<0.01)；與其他組比較，老年肝郁失眠證候模型大鼠TXB2含量降低，6-keto-PGF1α含量及6-keto-PGF1α/TXB2比值均升高(P<0.01)，而老年血虧陰虛失眠證候模型大鼠全血血象降低(P<0.01)。認為該老年肝郁及血虧陰虛失眠癥候大鼠模型均具有臨床證候病理特征，是可行、可靠的復合型動物模型。目前，中醫(yī)證候失眠動物模型的研究剛起步不久，還有待進一步擴展。

2.2 中醫(yī)藥治療失眠癥作用機制 現代醫(yī)學認為，失眠癥是一種最常見的睡眠—覺醒節(jié)律紊亂，而神經生理學研究已明確睡眠和覺醒是人體中樞神經系統(tǒng)主動活動的結果，失眠癥的發(fā)生機制雖然復雜不明，但有研究表明其存在中樞神經系統(tǒng)活動異常，包括中樞神經結構的功能異常或是中樞神經遞質及其他物質的活動異常[29]。

刁遠明等[30]采用庫侖陣列電化學高效液相色譜法測定對PCPA失眠癥大鼠腦組織5-HT及5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)的含量，發(fā)現安寐湯(藥物組成：夜交藤、酸棗仁、生龍骨、珍珠母、五味子、白芍藥、生地黃等)可以顯著升高失眠大鼠腦內5-HT及5-HIAA含量，認為安寐湯改善大鼠睡眠的作用可能與其影響腦內單胺類神經遞質5-HT及5-HIAA的含量有關。游秋云等[31]采用腹腔注射D-半乳糖+夾尾刺激+睡眠剝奪建立老年肝郁失眠證候大鼠模型。然后采用水迷宮實驗檢測各組大鼠學習記憶能力，采用高效液相色譜法檢測大腦皮質及下丘腦谷氨酸(Glu)及γ-氨基丁酸(GABA)含量的變化。結果：與空白對照組比較，證候模型組大鼠學習記憶水平下降(P<0.01)，大腦皮質及下丘腦Glu及GABA含量升高(P<0.01，P<0.05)，且Glu/GABA比值增高，經舒郁安神方(藥物組成：柴胡、黃芩、白芍藥、橘紅、竹茹、茯神、酸棗仁等)干預后各指標趨于正常范圍。認為舒郁安神方能增強老年肝郁型失眠證候模型大鼠學習記憶能力，其機制可能與減少腦內氨基酸毒性作用有關。

余敏等[32]用PCPA建立大鼠失眠模型，并采用電針治療，用逆轉錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)檢測下丘腦食欲素A(orexinA)mRNA表達，采用免疫組織化學技術觀察下丘腦orexinA陽性神經元表達。發(fā)現失眠模型組大鼠下丘腦orexinA mRNA表達升高(P<0.01)，orexinA陽性神經元染色較深，且表達量較多；與失眠模型組相比，電針組大鼠下丘腦orexinA mRNA表達下降(P<0.01)，orexinA陽性神經元染色較淺，表達量較少。認為電針可能通過改善失眠大鼠下丘腦異常增多的orexinA，調節(jié)睡眠—覺醒周期。王紅丹等[33]采用對PCPA腹腔注射復制失眠模型，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中白細胞介素-1(IL-1)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)的含量，發(fā)現模型組大鼠血清中IL-1及TNF-α的含量均減少，與正常對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，P<0.01)，交通心腎組大鼠IL-1及TNF-α的含量升高，與模型組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，認為交泰丸“交通心腎”治療失眠的作用可能與改變睡眠相關細胞因子的含量，從而調節(jié)下丘腦—垂體—腎上腺軸的分泌活動有關。

馬伯艷等[34]發(fā)現中藥復方溫膽湯可以明顯增強對PCPA失眠大鼠大腦皮質及下丘腦膽囊收縮素8(CCK-8)的陽性表達，進而增加大鼠睡眠，推測CCK-8可能是“胃不和”與“臥不安”之間的物質基礎。張華等[35]采用大鼠側腦室長期埋置導管法，分別于實驗前、運用保神開郁沖劑及陽性對照藥預防給藥后及用前列腺素D合成酶(PGD2)的拮抗劑無水硒酸鈉(Na2SeO3)造模后采集大鼠腦脊液，用酶免(IRA)法檢測PGD2、PGE2及PGF2α的含量。結果：保神開郁沖劑組能提高PGD2、PGE2及PGF2α的含量，并能逆轉Na2SeO3所致的因PGD2合成降低所造成的失眠，與其他陽性藥對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。從而推測保神開郁沖劑是通過提高PGD2的含量而作用于睡眠—覺醒機制。李哲[36]用放射免疫法(RIA)檢測灌服酸棗仁湯后小鼠腦組織內啡肽的含量，結果提示酸棗仁湯的鎮(zhèn)靜催眠作用可能與β內啡肽(β-EP)及強啡肽A1-13(DynA1-13)的升高有關，β-EP和DynA1-13的緩慢下降可能是克服一般鎮(zhèn)靜藥用藥反跳的關鍵。

3 討 論

隨著社會生活節(jié)奏加快及社會競爭的日益激烈，失眠癥成為常見、多發(fā)的病癥，其發(fā)病率呈現逐年上升的趨勢，對失眠癥的研究也逐漸受到社會各界的重視。中醫(yī)學將失眠癥稱之不寐、失寐、不得眠、目不眠及不得臥，對失眠癥有著獨特的認識，以整體觀為指導，通過準確辨證，臨床上往往能收獲良效，大量的臨床報告證實了這一點[14-24]。但是中醫(yī)藥對失眠癥的研究還不夠深入，而且存在一些顯而易見的問題。理論研究方面，或拘泥于古義，或偏重于個人經驗，自圓其說趨勢明顯，并未體現出對臨床的重要指導意義。臨床研究方面，診斷標準不統(tǒng)一，辨證分型不一致，科研設計不嚴謹，影響了研究的可信度。實驗研究方面，中醫(yī)證候失眠動物模型研究尚存爭議，中醫(yī)藥治療失眠癥的機制研究多束縛于西醫(yī)理論，缺乏創(chuàng)新性，低水平重復的現象較突出。今后應努力使臨床研究歸于標準化、客觀化及規(guī)范化，多開展高質量的隨機、對照及盲法研究，并加強中醫(yī)藥治療失眠癥的作用機制研究，挖掘和推廣中醫(yī)藥治療失眠癥的優(yōu)勢，使之更好地為廣大失眠癥患者服務。

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