李 杰，王儒強

痛風是由于嘌呤代謝紊亂造成血尿酸水平過高，或/和尿酸排泄減少導致尿酸鹽結晶沉著于關節(jié)及其周圍結締組織而引起病損及炎癥反應的一種疾病。其特征性的病理改變是尿酸鈉鹽沉積，病變主要發(fā)生在關節(jié)軟骨、骨骺、滑膜、肌腱、血管較稀少的膠原纖維組織及腎臟等部位。隨著飲食結構的變化，攝入動物蛋白及脂肪的增多，高尿酸血癥和痛風的患病率有升高趨勢［1］。有資料顯示［2］，痛風與環(huán)境、種族、遺傳等因素有關，且全球痛風的發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸增高的趨勢。痛風嚴重影響了廣大患者的生活質量，本文就痛風的發(fā)病機理，藥物的使用及研究進展作一綜述。

1 痛風歷史

早在公元前第五世紀Hippocrates 就記載了痛風，12 世紀出現(xiàn)“gout”一詞。1679 年荷蘭的Leeuvenhoek 用顯微鏡首次觀察到尿酸鈉的棒狀結晶;1976 年瑞典化學家Scheele 發(fā)現(xiàn)尿酸:1848 年英國Garrod 醫(yī)師測出血液中有尿酸的存在;1899年德國Freudveiler 證實注射尿酸鈉結晶會引起急性關節(jié)炎;1907 年德國Emil Fischer 提出嘌呤-尿酸的完整代謝途徑;1929 年 Thannhauser 提出尿酸的排泄理論;1949 年Benedict＆Sorenson 用放射性物質研究體內尿酸的產生與排泄及每日周轉量;1961 年McCarty＆Hollander 使用偏光顯微鏡直接觀察到痛風石中的尿酸鈉鹽結晶。隨后陸續(xù)研究了尿酸鹽結晶誘導的炎癥細胞的激活與一系列炎性介質的釋放，但這些研究仍不能完全闡明痛風的病理生理過程。隨著對痛風分子水平的病理生理研究的不斷深入，認識該病的發(fā)病機理將會逐步加深。

2 痛風的主要病理變化

典型痛風的自然病程一般可分為無癥狀性高尿酸血癥、急性痛風性關節(jié)炎、間歇期痛風、慢性痛風石性痛風和痛風性腎病幾個階段。尿酸鈉鹽(monosodium urate，MSU)沉積是痛風的特征性病理改變。除中樞神經(jīng)系統(tǒng)由于血腦屏障的原因導致尿酸水平很低不出現(xiàn)尿酸鹽沉積外，幾乎所有的組織都可以出現(xiàn)這一病理改變。病理變化主要是急性發(fā)作期大量炎癥細胞浸潤、尿酸鹽沉積組織局部壞死，繼而組織間質膠原纖維樣變性、增生，形成異體肉芽腫。在酗酒、創(chuàng)傷、受涼、過度運動、高嘌呤飲食、藥物、某些疾病等誘發(fā)因素作用下，沉積的尿酸鹽結晶可以發(fā)生脫落，進入滑膜液中。尿酸鹽結晶在滑膜液中可與免疫球蛋白(IgG)結合后形成具有高度抗原性的尿酸鹽-IgG 復合物。此復合物被滑膜襯里細胞吞噬后，可釋放出多種的炎癥介質，包括前列腺素E2、白三烯、白細胞趨化因子等等，導致單核吞噬細胞系統(tǒng)的多樣核白細胞、巨噬細胞等趨化、單向游走和吞噬，引起更多炎癥介質釋放，從而引起一系列炎癥反應。表現(xiàn)為局部充血、水腫、大量炎癥細胞浸潤、纖維素滲出，同時沉積部位出現(xiàn)明顯紅腫。又由于前列腺素等的作用，可出現(xiàn)劇烈疼痛和局部溫度升高。因此，探討該病的發(fā)病機理，將為該病的防治及新藥的研發(fā)提供重要線索。

3 痛風發(fā)病機理

3.1 高尿酸血癥 高尿酸血癥的發(fā)生與多種因素有關。尿酸是人類嘌呤代謝的終產物，人體的尿有兩個來源，由體內合成尿酸，或核酸分解代謝產生尿酸(內源性)，約占體內總尿酸的80%，從嘌呤或核蛋白的食物中核苷酸分解而來(外源性)，約占體內總尿酸的20%。尿酸生成過多，有先天性酶的缺陷，也有繼發(fā)各種疾病等因素?，F(xiàn)已證實的有下列幾種酶:(1)5-磷酸核糖焦磷酸(PRPP)酶活性過高，PRPP 合成過多，嘌呤合成增加，產生過多的尿酸［3］。(2)次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HPRT)活性低，或HPRT 基因突變，使鳥嘌呤和次黃嘌呤轉變成核苷酸減少，導致尿酸升高［4］。(3)腺嘌呤磷酸核糖轉移酶(APRT)活性低，腺嘌呤轉化為腺苷酸減少。(4)黃嘌呤氧化酶(XO)活性增加，由次黃嘌呤轉化的尿酸增加。正常人體內尿酸池平均為1 200 mg，每天產生750 mg，排出500～1 000 mg。70%的尿酸經(jīng)腎臟排泄大部分以游離尿酸鹽形式隨尿排出，小部分由白細胞的過氧化酶降解為尿囊素和二氧化碳排出體外;30%經(jīng)膽道和腸道排泄。腎臟尿酸排泄通過腎小球濾過(95%左右)，近端腎小管回吸收和分泌、集合管回吸收來完成，總排泄量約占濾過的6%～10%。尿酸在體液中的溶解度較低。當pH 7.4 時，尿酸最高溶解度是0.38 mmol/L，高濃度會形成過飽和狀態(tài)，以尿酸鹽的形式沉積。尿酸在尿中的溶解度與尿液的pH 也有直接關系。當pH 5.0 時，游離尿酸僅15%，pH 6.6 時，幾乎全部尿酸均處于游離狀態(tài)。尿酸排泄減少主要由于腎小管尿酸分泌減少、腎小球濾過率減低、腎小管重吸收增加等因素，導致血尿酸升高［5］。

總之高尿酸血癥的發(fā)病原因既有內在的因素，也有外源的因素。研究高尿酸血癥的發(fā)病機理，將為臨床治療提供新的思路。

3.2 急性痛風關節(jié)炎癥 急性痛風關節(jié)炎癥時，尿酸鹽結晶在滑膜液中可與免疫球蛋白(IgG)結合后形成具有高度抗原性的尿酸鹽-IgG 復合物。此復合物被滑膜襯里細胞吞噬后，可釋放出多種的炎癥介質，包括前列腺素E2、白三烯、白細胞趨化因子等等，導致單核吞噬細胞系統(tǒng)的多形核白細胞、巨噬細胞等趨化、單向游走和吞噬，引起更多炎癥介質釋放，從而引起一系列炎癥反應。其可能的發(fā)病機理涉及多種炎癥細胞與細胞因子、粘附分子、趨化因子等之間的復雜的相互作用。

3.2.1 單核巨噬細胞與炎癥 單核巨噬細胞在尿酸鹽結晶等因素刺激下被激活而釋放一系列炎癥介質，這些炎癥介質參與了炎癥的發(fā)生與發(fā)展。巨噬細胞接受尿酸鹽結晶刺激后不分泌炎癥前細胞因子，而分泌抑制尿酸鹽結晶刺激單核細胞產生炎癥前細胞因子的轉化生長因子(TGF)β。巨噬細胞還能釋放抗炎因子，包括TGFβ1，它們能主動抑制對單核細胞炎癥前細胞因子反應的內皮細胞粘附分子的表達［6］。尿酸鹽結晶可上調單核細胞COX-2 水平，誘導人單核細胞COX-2 表達。尿酸鹽結晶可誘導痛風患者體內NO 生成以及單核細胞iNO 表達。NO 作為病理生理信使介導炎癥、免疫等的發(fā)生。尿酸鹽結晶對IFN 誘導巨噬細胞產生NO 有協(xié)同影響，其信號通過ERK1/2 和NF-KB 依賴途徑進行轉導［7］。酪氨酸蛋白激酶(protein tyrosine kinases，PTK)是IL-1 誘導NK-KB 激活和iNOS 表達信號通路的一部分，p38MAPK 級聯(lián)是IL-1 誘導iNOS 表達所必需，NF-KB 和p38MAPK 處于兩個IL-1 誘導iNOS表達所需要的獨立的完全不同的途徑［8］。尿酸鹽結晶迅速并選擇性地誘導單核細胞過氧化酶增殖劑激活受體(PPAR)γ表達。PPARγ 是核激素受體家族成員之一，它是脂、糖代謝，動脈硬化和炎癥反應的關鍵調節(jié)劑，因此PPARγ 可能有助于痛風的急性發(fā)作［9］。尿酸鹽結晶促進巨噬細胞MMP-9 基因表達。臨床研究表明，痛風患者滑膜液中基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)抗原水平明顯升高。這些結果提示，巨噬細胞MMP-9 的導演產生是痛風關節(jié)炎的病理反應，關節(jié)中MMP-9的激活在關節(jié)疾病中起重要作用［10］。TGF-β 通過調節(jié)基質金屬蛋白酶的產生在調控炎癥反應過程中發(fā)揮重要作用。在調節(jié)MMP-9 轉錄中，NK-KB 位點是抑制TGF-β 激活所必不可少的［11］。

黑皮質素(Melanocortins)是一組小分子蛋白激素，包括α促黑素細胞激素(alpha-melanocyte stimulating hormone，MSH)，beta-MSH，gamma-MSH 和促腎上腺皮質激素(ACTH)。近來黑皮質素及其受體已經(jīng)成為藥物作用于病理生理過程的靶點。ACTH 對正常大鼠有局部抗炎作用，這種作用對切除腎上腺的大鼠也是有效的。大鼠膝關節(jié)中巨噬細胞能表達功能性的MC3 －R，MC3 －R 拮抗劑阻斷ACTH 的抗炎作用。研究結果指出了一個新的抗炎靶點［12-13］。

痛風時發(fā)生中性細胞依賴的炎癥取決于尿酸鹽結晶誘導IL-8 的表達。IL-8 是中性白細胞的最強趨化因子。其中，Src家族酪氨酸激酶通過促進ERK1/2 通路和NF-KB 激活信號轉導通路在尿酸鹽結晶誘導單核細胞IL-8 表達中發(fā)揮重要作用。研究證實［14-15］，ERK-1/ERK-2 信號轉錄通過AP-1 和NFKB 激活是尿酸鹽結晶誘導單核細胞IL-8 的表達所必須。推測尿酸鹽結晶可激活Src 家族酪氨酸激酶，進一步激活ERK-1/ERK-2 和IKK，后者激活轉錄調節(jié)因子NF-KB，最終導致IL-8 的表達。另外，尿酸鹽結晶還可通過某個途徑激活p76s6k，最終也導致IL-8 的表達。

總之，單核巨噬細胞在接受尿酸鹽結晶等刺激活化后，產生了大量的細胞因子、基質金屬蛋白酶、COX、NO、趨化因子等一系列炎性介質，這些炎癥介質相互作用，促進炎癥的進一步發(fā)展。

3.2.2 肥大細胞與炎癥 除了單核巨噬細胞、肥大細胞也參與了炎癥反應。在尿酸鹽結晶誘導大鼠氣囊模型中，單核巨噬細胞和肥大細胞密度在多型核細胞滲出前增加，提示肥大細胞至少參加尿酸鹽結晶誘導炎癥的早期階段［16］。

3.2.3 骨細胞與炎癥 軟骨細胞是急性痛風關節(jié)炎的重要效應細胞。體外實驗研究表明，尿酸鹽結晶以p38 依賴方式誘導軟骨細胞MMP-3、iNOS 表達以及NO 釋放。尿酸鹽結晶激活涉及上游Src 和FAK 家族激活以及下游p38 激活的粘附分子受體所需的級聯(lián)信號激酶［17］。人成骨細胞體外研究表明，尿酸鹽結晶粘附到成骨細胞上并部分被吞噬，促進PGE2的產生，IL-1 可協(xié)同加強。尿酸鹽結晶也促進IL-6、IL-8 的表達。結果提示炎性結晶改變了成骨細胞正常表型，使之朝著降低骨形成，增加成骨細胞介導的骨吸收的方向發(fā)展［18］。

3.2.4 關節(jié)滑液與炎癥 急性痛風關節(jié)炎的典型特征是尿酸鹽結晶沉積在滑液中，伴有關節(jié)的腫脹與疼痛，其間滑液發(fā)生了一系列的病理變化。臨床研究表明:(1)檢查24 例痛風患者滑膜液發(fā)現(xiàn)不僅激活的MMP-2，而且MMP-9 原(proMMP-9)水平與局部的關節(jié)活動分值、中性細胞數(shù)密切相關［19］。(2)痛風病人滑液和血漿中鈣結合蛋白S100A12 明顯增加。已證明S100A12 通過Mac-1 誘導中性細胞粘附到纖維蛋白原上。研究結果提示S100A12 不僅通過激活中性細胞向炎癥部位粘附和遷移，而且通過誘導他們從骨髓釋放促進中性細胞積聚［20］。(4)血管生成素是體內實驗模型中新生血管最有潛力的誘導物之一。在痛風患者滑液中發(fā)現(xiàn)，血管生成素水平明顯升高，提示血管生成素可能通過血管生成和白細胞調節(jié)介導局部關節(jié)炎癥［21］。

動物實驗研究顯示:(1)注射尿酸鹽結晶的家兔滑液中的單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)1h 可檢測到，2 h 達到高峰?；ひr里細胞是MCP-1 的主要來源，滑液中的MCP-1 在這種模型的單核細胞募集中起重要作用［22］。(2)關節(jié)內注射尿酸鹽結晶的家兔滑液中，TNF-α 在2 h 達到高峰，IL-1β、IL-8 在2 h達到第一高峰，分別在9、12 h 達到第二高峰，內源性白介素-1受體拮抗劑(IL-1Rα)在9 h 達到高峰?；ぜ毎荰NF-α 和第一相IL-8 的來源，滲出的白細胞是IL-1β、IL-1Rα 和第二相IL-8 的來源［23］。

3.2.5 細胞因子、趨化因子、粘附分子與炎癥 在痛風關節(jié)炎中，關節(jié)局部的炎癥細胞分泌大量的細胞因子、趨化因子和細胞粘附分子，這些因子相互作用，導致一系列炎癥的發(fā)生。IL-8 和TNF-α 是生成IL-1β 和IL-1Rα 所必需，IL-1β 是第二階段IL-1β 和IL-8 的生成所必需［23］。

趨化因子MCP-1 和RANTES 介導許多炎癥性疾病，并在廣泛的白細胞募集中起重要作用。檢查高尿酸血癥患者滑膜液發(fā)現(xiàn)，趨化因子MCP-1 和RANTES 均表達，且后者水平較高。提示MCP-1 和RANTES 在炎性膝關節(jié)中募集單核白細胞起重要作用［24］。細胞粘附分子在介導白細胞與內皮細胞相互作用中起重要作用［25］。

4 病人基因變化

N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是一種重要的一碳單位代謝酶，催化體內N5，N10-亞甲基四氫葉酸生成N5-甲基四氫葉酸。對MTHFR 基因C677T 突變研究發(fā)現(xiàn)，突變后MTHFR 活性降低，血漿同形半胱氨酸水平升高與高尿酸血癥相關。對日本老年男人MTHFR 基因研究結果提示，MTHFR 基因C677T 突變可能是日本老年男性高尿酸血癥的一個危險因素［26］。髓囊2 型腎病和家族幼年高尿酸血癥腎病都是以幼年發(fā)生高尿酸血癥、痛風、和漸進性腎衰為特點的常染色體顯性腎?。?7］。研究髓囊2 型腎病和家族幼年高尿酸血癥腎病家族基因發(fā)現(xiàn)，這兩種疾病是由于尿調節(jié)素基因突變而產生，該基因突變也可導致高尿酸血癥、降低尿酸排泄和腎衰［28］。對臺灣土著痛風家族血液研究表明，家族性痛風的遺傳易感位點位于染色體1q21［29］。高尿酸血癥與肥胖、腎病、高脂血癥、和動脈硬化密切相關，對210 名土耳其男性和女性研究發(fā)現(xiàn)，瘦素可能通過直接減少尿酸的腎臟排泄而導致高尿酸血癥［30］。

5 痛風治療藥物

目前痛風尚無根治辦法，現(xiàn)行治療的目的是及時控制痛風關節(jié)炎急性發(fā)作并降低血尿酸水平，以預防尿酸鹽沉積、關節(jié)破壞及腎臟損害。

5.1 降尿酸藥物 促尿酸排泄:主要有丙磺舒、硫氮唑酮、苯溴馬隆、苯磺唑酮等。1950 年Talbott 等發(fā)明了第一個能夠降低尿酸的藥物丙磺舒(Probenecid)，丙磺舒可抑制尿酸鹽在近曲腎小管的重吸收，增加尿酸鹽的排泄，使血漿尿酸濃度降低，從而減少尿酸的沉積。但有很多不良反應和禁忌證。1970 年Labaz 等發(fā)現(xiàn)苯溴馬隆(Benzbromarone)，該藥具有強烈促進尿酸排泄作用。尿酸生成抑制劑:1961 年Rundles 等使用別嘌呤醇(Allopurinol)抑制尿酸合成來降尿酸取得成功，別嘌呤醇為黃嘌呤氧化酶抑制劑，可被黃嘌呤氧化酶氧化成別黃嘌呤(alloxanthine)，它與酶活性中心的Mo(IV)牢固結合，從而使Mo(IV)不易轉變成Mo(VI)，使次黃嘌呤轉變成尿酸的生成過程受阻而減少尿酸生成。別嘌醇只有降低血尿酸的作用，對痛風急性發(fā)作時的關節(jié)紅、腫、熱、痛等癥狀無效。別嘌醇也有很多不良反應，諸如肝細胞損害、骨髓抑制、肝功能異常、白細胞及血小板減少等。

5.2 急性痛風消炎藥 急性期的消炎止痛藥主要有:秋水仙堿、非甾體抗炎藥、腎上腺皮質激素等。

秋水仙堿為有絲分裂抑制劑，與微管蛋白結合形成二聚體，阻止有絲分裂紡錘體形成，同時影響細胞內細胞器移動和物質轉運，阻止超趨因子的釋放，使多形核白細胞的游走、趨化、粘附及吞噬活力降低，從而起到急性抗炎作用。

傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥是控制痛風急性發(fā)作的一線用藥，主要通過抑制COX-2 減少炎性致痛物質前列腺素的合成，并減少其在關節(jié)周圍的堆積，從而達到抑制炎癥，緩解疼痛的功效。但同時對COX-1 也有抑制作用，減少了生理性前列腺素的合成，從而不易維持如胃粘膜的完整性等其他內環(huán)境的平衡。如炎痛喜康、消炎痛等，常出現(xiàn)惡心、嘔吐、胃痛、腹瀉、便秘等。新型特異性的COX-2 抑制劑羅非昔布、塞來昔布等，理論上對COX-1 無抑制作用，故保證了生理性維持內環(huán)境均衡的前列腺素合成，并克服了較多傳統(tǒng)NSAID 的副作用［31］。

此外，在研的治療藥物尚有基因治療等。如造血前列腺素D 合成酶(H-PGDS)是前列腺素D 生成的一個關鍵酶。注射尿酸鹽結晶引起氣囊周圍的軟組織和滲出細胞H-PGDS 迅速降低;而在炎癥早期，IL-1β、巨噬細胞炎癥蛋白2(MIP-2)的表達及滲出細胞明顯增加。研究結果提示，用H-PGDS 基因治療炎癥性疾病可能是有效的［32］。在尿酸鹽結晶誘導的鼠氣囊模型中，IL-10 似乎可部分通過減少趨化因子KC 的產生抑制中性細胞的募集。結果提示用IL-10 基因治療炎癥性疾病是有益的［33］。

6 結語

痛風發(fā)病的重要發(fā)病機理是尿酸鹽結晶誘導單核巨噬細胞、軟骨細胞等炎癥細胞的激活并產生一系列促炎性細胞因子、粘附分子、基質蛋白降解酶和趨化因子等炎性介質，促進炎癥的進一步發(fā)生與發(fā)展。其中介導炎性分子表達的信號轉導通路主要有:MAPK 家族的Ras-MAPK、Pho-JNK、PI3Kp70s6k 等，而對G 蛋白介導的信號轉導通路研究較少。目前，尚有很多分子機制不明確，有待進一步深入研究，這不僅可闡明該病發(fā)病機理，而且還可為該病的治療提供有益的藥物作用靶標和研發(fā)新藥的思路。

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