顧 軍 謝 林 康 然 王庚啟

（南京中醫(yī)藥大學附屬江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院骨科，南京，210028）

椎間盤退變機制研究概況

顧 軍 謝 林 康 然 王庚啟

（南京中醫(yī)藥大學附屬江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院骨科，南京，210028）

椎間盤退變機制仍不清楚，對近年的相關文獻分析總結(jié)顯示，氧化應激、炎癥因子、營養(yǎng)通路、生物力學、基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑等因素共同作用于椎間盤退變過程。

椎間盤退變；機制；研究概況

椎間盤退變（Intervertebral disc degeneration，IVDD）繼發(fā)的椎間盤源性腰、頸痛，腰、頸椎間盤突出癥及相關運動功能障礙普遍存在。70%的人一生中會因為椎間盤退變引起的疾病就診［1］。60年代起國內(nèi)外學者開始對椎間盤退變的病因進行研究，其確切機理仍不十分清楚。眾多學者認為椎間盤退變是多種因素共同作用的結(jié)果，在退變過程中椎間盤的生物力學、生物化學和超微結(jié)構(gòu)均發(fā)生了相應的變化，最終導致椎間盤細胞分解代謝增加，合成代謝減少，IVDD產(chǎn)生。本文就椎間盤退變的氧化應激、炎癥因子、細胞凋亡、營養(yǎng)通路、生物力學等因素研究作一概述。

1 氧化應激因素

氧化應激是指機體在遭受有害刺激時，體內(nèi)或細胞內(nèi)自由基的產(chǎn)生與抗氧化防御之間嚴重失衡，導致活性氧簇（ROS）在體內(nèi)或細胞內(nèi)蓄積，引發(fā)細胞毒性，從而導致組織損傷的過程。生理狀態(tài)下，自由基是細胞信號傳導的必要物質(zhì)，但其高反應性、不穩(wěn)定性以及介導細胞衰老的作用，也會對組織造成損害［2］。氧化應激對機體的毒性作用表現(xiàn)為生物膜脂質(zhì)過氧化、細胞內(nèi)蛋白及酶變性以及DNA損傷，造成細胞功能異常，最終導致細胞死亡或凋亡［3］。一氧化氮NO作為ROS的一種特殊類型，是人體內(nèi)生理及病理狀態(tài)下重要的信號傳導分子。退變的椎間盤組織中存在自由基成分NO及其合酶。椎間盤組織可釋放NO，而退變椎間盤細胞本身產(chǎn)生NO的同時加速了自身凋亡，使椎間盤退化［4］。另外，椎間盤基質(zhì)氧化應激反應的產(chǎn)物羧甲基賴氨酸（CML）與糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）結(jié)合后可激活細胞內(nèi)的核因子NF-KB信號通道，誘導細胞外基質(zhì)降解，提示CML在椎間盤退變過程中起促進作用［5］。

2 炎癥因子因素

現(xiàn)已知腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、NO及其合酶等炎癥因子對椎間盤退變的發(fā)生發(fā)展起著重要作用。這些炎性因子在退變的椎間盤中含量增高，并且加速椎間盤退變。TNF-α可以產(chǎn)生痛覺過敏的神經(jīng)軸突并向椎間盤內(nèi)生長，除此之外，還通過TNF-α／NF-kB等介導纖維環(huán)血管長入，從而產(chǎn)生相應的臨床癥狀［6］。IL-1可以通過促進蛋白多糖的降解而參與椎間盤的退變過程。IL-6可刺激炎性細胞聚集，增加椎間盤細胞炎癥因子釋放［7］。NO則有介導抑制軟骨細胞蛋白多糖合成的作用［8］。炎性因子的產(chǎn)生，誘導神經(jīng)長入，引起臨床疼痛癥狀，降低椎間盤細胞外基質(zhì)生成（如蛋白多糖，膠原蛋白等），致使椎間盤本身結(jié)構(gòu)和功能的丟失，加速椎間盤退變。

3 細胞凋亡因素

椎間盤活性細胞減少以及隨之而來的細胞外基質(zhì)合成減少和組成變化，是導致椎間盤退變的因素之一，而椎間盤細胞的過度凋亡是活性細胞數(shù)量下降的直接原因。Gruber首先對人體椎間盤組織進行細胞凋亡檢測，在退變的椎間盤標本中，椎間盤細胞凋亡率高達53%～73%。Wang F［9］研究發(fā)現(xiàn)：隨著凋亡程度的增加，椎間盤軟骨終板細胞活性下降，細胞合成II型膠原基質(zhì)蛋白的量隨之下降。Wang F［10］隨后研究發(fā)現(xiàn)，退變椎間盤組織基質(zhì)中的Fas凋亡相關蛋白表達明顯增加，而未退變椎間盤組織中表達較少，因此他們認為椎間盤細胞可通過死亡受體途徑發(fā)生凋亡，最終導致IVDD發(fā)生。

4 椎間盤營養(yǎng)通路因素

椎間盤細胞營養(yǎng)成分的減少是椎間盤退變的一個基本因素。椎間盤是人體最大的無血管組織，其營養(yǎng)供給主要通過終板擴散。從胎兒期到兒童末期，椎間盤外周纖維環(huán)中的血管逐漸減少，最終消失。隨著年齡的增長，終板逐漸鈣化，軟骨終板逐漸變薄，軟骨終板的血管數(shù)目逐漸減少，所以有人認為終板硬化可能是IVDD產(chǎn)生的始動因素之一［11］。Gruber［12］研究沙鼠年齡與椎間盤硬化的關系實驗顯示，隨著年齡增加，沙鼠軟骨終板硬化程度增加，所以得出結(jié)論終板硬化是椎間盤退變的可能因素。最近有報道提示，隨著年齡增長，椎間盤幾乎都會發(fā)生退變，而出現(xiàn)癥狀的椎間盤退變患者中也只有23%～58%有終板硬化現(xiàn)象，而軟骨終板營養(yǎng)擴散與蛋白多糖含量無關，主要與終板孔隙率及擴散系數(shù)相關［13］。Rodriguez［14］指出隨著年齡增長，椎體終板孔隙率增加，終板硬化并不是椎間盤退變的始發(fā)因素；椎間盤營養(yǎng)供給下降可能與椎體毛細血管密度下降相關。

5 生物力學因素

人體的椎間盤組織為脊柱提供一定活動范圍，在生理情況下椎間盤組織承受身體的垂直靜壓力，同時承受在運動過程水平剪切力。異常的力學因素、外傷被認為是椎間盤退變的始動因素之一。Kim［15］研究發(fā)現(xiàn)，1到2周持續(xù)的剪切力作用于大鼠的L5-L6椎間盤，能夠誘導其退變，主要表現(xiàn)在髓核組織承重能力丟失以及纖維環(huán)的破壞。Cornelis P［16］以成年公山羊腰椎間盤組織體外培養(yǎng)3周，分別在無負荷、低負荷、生理負荷力學條件下分組觀察，結(jié)果顯示，無負荷及低負荷條件下培養(yǎng)的椎間盤組織細胞在細胞活性、細胞密度、細胞基因表達上出現(xiàn)退化。Walter BA［17］的牛尾體位模型研究顯示，不對稱的壓力能夠誘導凹面纖維環(huán)細胞死亡、蛋白多糖丟失、增加細胞凋亡蛋白酶3（caspase-3）表達，同時增加凸面纖維環(huán)中與細胞外基質(zhì)分解相關基因的表達。

6 基質(zhì)金屬蛋白酶與金屬蛋白酶組織抑制劑因素

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）與金屬蛋白酶組織抑制劑（tissueinhibitorofmetall0proteinase，TIMPs），在生理情況下，兩者處于動態(tài)平衡關系。椎間盤細胞和其他人體其他組織中細胞一樣，其細胞外基質(zhì)的合成及分解代謝處于動態(tài)的平衡關系。MMPs不斷降解老化及缺陷的細胞外基質(zhì)并由細胞合成的新基質(zhì)替代。TIMPs起到了防止細胞外基質(zhì)過度分解的作用。Wallach、Rutges等［18-19］的研究顯示，在退變椎間盤組織中MMP-1、MMP-9、MMP-13表達增加，相應的TIMP-1，TIMP-2含量也增加，而TIMP的高表達能夠抑制MMP的表達。Handa T［20］研究表明，機械負荷因素會影響MMPs與TIMPs動態(tài)平衡。在生理壓力下TIMP-1含量增高，而MMP-3含量降低，細胞外基質(zhì)中蛋白多糖合成代謝增加，分解代謝降低。當機械負荷高于或者低于生理負荷時，MMP-3的含量增高，TIMP-1含量下降，細胞外基質(zhì)的分解代謝高于合成代謝。

7 小結(jié)

綜上所述，椎間盤退變機制錯綜復雜，影響椎間盤退變的因素之間又相互聯(lián)系，如氧化應激可加速椎間盤髓核細胞的凋亡［4］，炎癥因子及生物力學因素不但可以影響椎間盤細胞活性、膠原蛋白及蛋白多糖的合成及分解代謝，同時介導椎間盤組織中血管及神經(jīng)的長入過程［21-22］。MMPs與TIMPs含量在退變的椎間盤組織中平行增加，而MMP3與椎間盤退變引起的疼痛癥狀緊密相關，TIMPs在人體多種組織器官中存在，TIMP-1及TIMP-2與椎間盤組織的退變聯(lián)系較緊密［23］。此外IVDD還與椎間盤內(nèi)域乳酸大量堆積導致的pH值降低、社會因素（如吸煙）、體重、劇烈運動等密切相關［24-25］。因此，預防椎間盤退變，需要我們在日常生活中改變不良的作息習慣，避免加速椎間盤退變。椎間盤退變的機制研究在組織、細胞、分子水平的逐漸深入，將不斷深化我們對其認識，提高治療水平。

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（2013-01-23收稿）

An Overview on Research of Intervertebral Disc Degeneration Mechanism

Gu Jun，Xie Lin，Kang Ran，Wang Gengqi
（Jiangsu Provincial Hospital on Integration of Chinese and Western Medicine，Nanjing 210028，China）

The mechanism of intervertebral disc degeneration is not clear yet，and relevant literatures in recent years show that oxidative stress，inflammatory factors，nutrition pathway，biomechanics，matrix metalloproteinases and their inhibitors play multi-factor role in the progress of intervertebral disc degeneration．

Intervertebral disc degeneration；Mechanism research；Overview

10.3969／j.issn.1673-7202.2013.06.037

江蘇省衛(wèi)生國際交流支撐計劃及江蘇省中醫(yī)藥局領軍人才項目資助（編號：BZ2008071）；江蘇省生命健康科技專項（編號：BL2012069）

謝林，男，（1965—），博士，主任醫(yī)師，研究方向：脊柱退行性病變，E-mail：xinlin117＠126.com