鄒少雁，谷小云

（1.重慶市開縣云楓街道中心衛(wèi)生院內科，重慶 開縣405400；2.重慶市開縣安康醫(yī)院內科，重慶 開縣405400）

認知功能是指人在覺醒狀態(tài)下始終存在的各種有意識的精神活動，即意識內容。而認知功能障礙則是指認知功能受到不同程度損害的狀態(tài)。輕度認知功能障礙（Mild Cognitive Impairment，MCI）是介于正常衰老與癡呆之間的一種認知功能損害或過渡狀態(tài)，以記憶障礙為突出表現，可有其他認知功能的減退，但日?；顒幽芰Σ皇苡绊懀环习V呆的診斷標準，近年報道認為其是阿爾茨海默?。ˋD）的超早期階段［1］。有文獻表明每年約10%～15%的MCI患者發(fā)展為癡呆［2］，因此認為MCI是癡呆的高危因素。由于AD為不可逆損害，而MCI經積極尋求治療方法可以改善患者生活質量，可能實現對老年癡呆的早期診斷及早期干預，因此成為近年來神經科領域研究的熱點?，F就輕度認知功能障礙的研究進展綜述如下。

1 MCI的危險因素

高齡。研究結果表明，高齡是MCI的一個重要危險因素。翟金國等［3］證明MCI的發(fā)生率60～69歲組為6.9%，70～79歲組為8.3%，80歲以上組為12.5%。劉彬等［4］對深圳羅湖區(qū)老年人研究表明MCI的發(fā)生率60歲以上組為15.7%，70歲以上組為35.2%，80歲以上組為31.6%。Frisoni等［5］對1435名75～95歲的非癡呆受試者進行基線調查發(fā)現，隨著年齡的增高，MCI的患病率也隨之增高，75～79歲組MCI的患病率為13.8%，80～84歲組患病率為14.2%，85歲以上組則高達20%。

高血壓病。Kivipelto等［6］發(fā)現，MCI組中年期高血壓（收縮壓大于等于160mmHg）的患病率（26.8%）高于非MCI組（18.9%）。De-Carli等［7］對369對孿生兄弟進行為期23～28年的長期縱向研究表明，中年期舒張壓升高者發(fā)生MCI的相對危險性為1.7（P＜0.05）。Meyer等［8］研究表明，認知功能減退人群中高血壓的患病率為78%，而正常對照組僅為35.5%，兩者有極顯著性差異（P＜0.01）。高血壓可以使MCI發(fā)展加速，而控制高血壓可延緩認知功能減退。高血壓導致MCI的機制不同于AD的發(fā)病機制。慢性原發(fā)性高血壓可導致大腦結構和功能改變，磁共振成像顯示白質高信號與認知功能障礙相關。

心臟病。Meyer等［8］的研究表明，認知功能減退人群中心臟病的患病率為56.1%，而正常對照組僅為24.5%，差異非常顯著（P＜0.01）。因此認為心臟病如冠心病、瓣膜性心臟病、充血性心力衰竭等也是MCI的重要危險因素之一。

高脂血癥。馬立華等［9］發(fā)現MCI患者血清載脂蛋白B-100、總膽固醇及甘油三酯與健康對照組比較差異均有顯著性。尚芙蓉等［10］也得出類似的結論。血清膽固醇升高可導致腦動脈和毛細血管內皮細胞功能受損，加速動脈粥樣硬化進展，降低腦血流，使腦代謝受損，從而增加認知功能損害和癡呆的危險性；此外血清膽固醇升高也可直接影響與認知功能障礙有關的神經元變性，其可能的生物學機制是血清膽固醇升高影響神經細胞淀粉樣前體蛋白（APP）代謝，加速?-淀粉樣蛋白的產生和沉積，從而導致認知功能障礙。

短暫性腦缺血發(fā)作。老年人腦血流降低是導致并使MCI發(fā)展加速的重要原因，皮質血灌注量降低、灰質和白質低密度以及腦萎縮與認知功能減退呈正相關。Meyer等［8］對224例有認知功能減退危險因素的受試者進行平均5.8年的隨訪研究發(fā)現，認知功能減退人群中短暫性腦缺血發(fā)作的患病率為26.8%，而正常對照組僅為10.3%，差異非常顯著（P＜0.01）。

糖尿病。Meyer等［8］的研究表明，認知功能減退人群中糖尿病的患病率為17.1%，而正常對照組僅為4.4%，有顯著性差異（P＜0.05）。糖尿病是引起動脈粥樣硬化的重要因素，使高血壓、肥胖和血脂異常的發(fā)生率增加。糖尿病通過多種協(xié)同機制促進微小血管病變，包括通過糖基化導致的損傷，進而導致皮質血灌注量降低，而皮質灌注量降低與認知功能減退呈正相關。

吸煙。Meyer等［8］的研究表明，認知功能減退人群中吸煙占75.6%，而正常對照組僅為52.5%。吸煙是導致動脈斑塊增厚的重要因素，它可增強血漿粘度和纖維蛋白原水平，促進血小板聚集并使血壓升高，進而通過上述機制導致認知功能減退。流行病學資料顯示，無論是中等量吸煙還是大量吸煙者，無論年齡大小，只要戒煙2～4年即可使卒中的危險性迅速下降。戒煙5年后，卒中的發(fā)生率與普通人群相似。由此可推測，戒煙亦可降低MCI發(fā)病的危險性。

2 MCI流行病學

近年雖已對MCI的定義及診斷標準趨于統(tǒng)一，但有關MCI的發(fā)病率及患病率調查資料極少，報道的資料多為年齡相關記憶減退和年齡相關認知功能減退的患病率調查，但各家所采用的標準不同所獲結論差距甚大［11］。在一項60歲以上人群總體抽樣研究中［12］，研究者回顧性應用記憶障礙的神經心理標準，即低于同組群平均值1個標準差，得出流行率略高于3%。Indianapolis健康與老化研究中［13］，通過知情者的報告、醫(yī)師的評價及認知測試的表現而作出臨床診斷，4個社區(qū)居民中就有1個有某種形式的認知障礙。在PAQUID［14］的研究中，研究者通過病人自述的記憶障礙主述、視覺記憶障礙及患者在小型心理狀態(tài)測試和整體認知功能評估中得分在正常范圍來界定MCI，其流行率只有2.8%。加拿大健康與老化研究［14］報道了總體的認知障礙（CIND標準）流行率估計為5.3%。在其他的調查研究中［14］，各種形式的認知障礙的流行率在17%～85%，這取決于研究所采用的定義障礙的標準（如單純記憶障礙或任何障礙）及受試者的人口特征（如年齡、受教育水平、性別分布）。

3 MCI生物學標記

近年來的研究顯示，MCI生物學改變主要為tau蛋白磷酸化和A?沉積，有資料顯示MCI患者腦脊液均呈現有高tau蛋白和低A?1-42的特點，特別是磷酸化tau蛋白231增高與MCI發(fā)病密切相關［15］。

tau蛋白。編碼tau蛋白的基因位于17號染色體的長臂，因tau蛋白mRNA（tau-mRNA）的修飾剪切不同，可形成6種由352-441個氨基酸構成的同功蛋白（isoforms）。目前，已檢出tau蛋白有30多個磷酸化位點，tau蛋白對維持神經元軸突中微管的穩(wěn)定起重要作用，而微管與神經元中的物質轉運有關［16］。在病理情況下，tau蛋白被異常磷酸化，形成雙螺旋絲，也就失去了維持微管運輸的能力，并沉積在細胞內形成神經原纖維纏結（NFT）。一項研究隨訪44例MCI老年人，后來均發(fā)展為AD。比較剛入組時的腦脊液tau蛋白，MCI組腦脊液總tau蛋白、磷酸化tau蛋白均比對照組高［17］。對MCI不同轉歸者進行比較發(fā)現，腦脊液tau蛋白在發(fā)展為AD或呈進行性發(fā)展的MCI者較穩(wěn)定型MCI者明顯升高，Logistic回歸分析表明，升高的腦脊液tau蛋白是認知功能減退的預測因素［18］。另有研究認為是磷酸化tau231而不是總tau蛋白與認知功能障礙和MCI向AD轉化有關［19］。有多項研究顯示MCI患者的總tau蛋白或磷酸化tau蛋白水平都比正常對照老人（NC）高，首篇報道MCI的總tau蛋白研究，其鑒別MCI和NC的特異度達100%，敏感度為90%［16］。Arai等檢測20例MCI患者（最后都發(fā)展為AD）和7例有記憶減退主述但無客觀記憶損害的對照者的腦脊液磷酸化tau蛋白，20例MCI中有13例（65%）增高，而7例對照者的腦脊液磷酸化tau蛋白水平均降低［20］。在一項縱向研究中［2］，所有隨訪后發(fā)展成為AD的MCI患者在發(fā)病前CSF的tau蛋白水平均升高，而那些隨訪后未發(fā)展成AD的MCI患者發(fā)病前CSF的tau蛋白水平沒有升高，說明CSF中的tau蛋白水平對于預測MCI患者是否發(fā)展成AD有一定價值。

A?前體蛋白和A?。A?前體蛋白（APP）為跨膜蛋白，由21號染色體的APP基因編碼，其羧基端位于細胞內，氨基端位于細胞外，正常的APP代謝是在A?區(qū)域（即A?16和A?17之間）的α位點被α分泌酶（α-secretase）切斷，產生一條比較長的有細胞營養(yǎng)作用的氨基端APP片段，稱為可溶性α-APP（α-sAPP），以及一條包含部分A?肽鏈的羧基端片段。羧基端片段再經γ分泌酶（γ-secretase）切斷，釋出其中的A?肽鏈部分（又稱p3）和83個氨基酸的羧基端片段。正常的APP代謝的酶切位點在A?的中央，故不產生A?。異常代謝是先由?分泌酶（?-secretase）在氨基端的第671個氨基酸以后將APP切斷，產生一條可溶性?-APP（?-sAPP）和一條包含全部A?的羧基端片段；后者再經γ分泌酶（γ-secretase）切斷，釋出99個氨基酸的羧基端片段和具有神經毒性的A? 。A?異質多肽因氨基酸數不同而有多種，其中含42個和40個氨基酸的多肽毒性最大（A?42和A?40），A?42是老年斑的主要成分，A?40主要見于AD的血管性病損，故近年的研究主要集中在測量CSF中這兩種多肽的水平。一項前瞻性隨訪研究表明［18］，90%的CSF-A?42降低的MCI患者在隨訪期發(fā)展為癡呆，而NC組只有10%發(fā)展為癡呆［18］。有數項研究報道，A?42與A?40的比值對診斷AD更有價值，對MCI的初步研究也提示A?42與A?40的比值對診斷價值更大［21］。Assini等［22］測量不同性別 MCI患者的CSF-A?42并與對照組比較，結果女性的CSF-A?42顯著高于男性和對照組，這或許是流行病學研究發(fā)現女性AD發(fā)病率高的生物學解釋。

膽堿乙酰轉移酶。對MCI和AD患者海馬、優(yōu)勢額葉、非優(yōu)勢頂葉、優(yōu)勢顳葉、前扣帶回膽堿乙酰轉移酶活性比較發(fā)現，MCI老年人膽堿乙酰轉移酶活性在優(yōu)勢額葉比無認知功能障礙老年人明顯增高，而在海馬較無認知損害老年人和輕度AD患者都高。非優(yōu)勢頂葉、優(yōu)勢顳葉、前扣帶回皮質的膽堿乙酰轉移酶活性在MCI老年人、輕度AD患者和無認知功能障礙老年人相當。各組相互比較發(fā)現，只有終末期AD患者非優(yōu)勢頂葉膽堿乙酰轉移酶活性明顯低于無認知功能障礙老年人。表明MCI老年人和輕度AD患者的認知功能障礙和膽堿乙酰轉移酶活性無關，至少不僅僅是膽堿能系統(tǒng)功能失調引起的［23］。

氨基酸。認知功能和營養(yǎng)狀況的關系一直受到研究者的關注。在高齡老年人中，一項研究發(fā)現癡呆組（96～100歲）的必須氨基酸或非必須氨基酸的比值與日常生活能力評分呈負相關，評分越高，代表生活自理能力越差。MCI組（91～104歲）和癡呆組的苯丙氨酸或其他大分子中性氨基酸比值較一般社區(qū)老年人組（90～103歲）和青年對照組（20～50歲）高。所有老年人組（90～104歲）的必須氨基酸或非必須氨基酸的比值都較青年對照組低，而酪氨酸或其他中性氨基酸的比值較青年對照組高［23］。

4 MCI神經病理改變

MCI病理可見神經元退行性變和丟失，以及海馬結構萎縮。在海馬區(qū)可有淀粉樣斑塊及神經炎性斑塊沉積，但斑塊的數量尚不足以診斷AD。MCI的神經元丟失最常見于海馬CA1區(qū)及內嗅區(qū)皮質的Ⅱ、Ⅳ層。在MCI患者中，其內嗅區(qū)皮質較對照者內嗅區(qū)皮質神經細胞少32%，而Ⅱ層神經細胞丟失可達60%。有人對11名MCI患者的死亡尸檢報告，結果表明所有具有MCI遺忘形式的患者顳葉內側結構都有神經纖維退行性改變。海馬容積的減少和記憶損害在女性更為明顯［11，15，24］

5 MCI遺傳學標志

有報道指出，AD患者ApoEε4出現頻率增加，而MCI患者無此現象，尤其在70歲以前［14］。也有研究表明，ApoEε4等位基因頻率在MCI中出現率介于AD患者與健康老年人之間，為MCI是否進展為AD的重要預測因子［25］。攜帶ApoEε4等位基因的老年人更容易發(fā)展成遺忘型MCI［26］。孫中武等［27］的報告與上相似。也有學者發(fā)現攜帶ApoEε4等位基因的MCI患者呈現更嚴重的海馬萎縮和認知功能損害［28］。對照研究與縱向研究均證實ε4，特別是ε4純合因子是認知障礙的重要因子，ε4攜帶者較非攜帶者發(fā)生認知功能障礙的危險性高2倍。國外研究認為，ApoEε4的檢測配合神經心理學的篩查可以大大提高MCI向AD轉化預測的敏感度和特異度，那些心理學測驗分數低的人易進展為AD 。

6 MCI的治療

MCI治療的目的是改善患者的認知功能，延緩或阻止其進展，提高患者的生活質量，延長生存期。其中膽堿酯酶抑制劑是治療認知功能障礙（MCI、VCI）療效最為確切的藥物［30］，特別是新近開發(fā)的具有抗乙酰膽堿酯酶和抗炎作用的雙效新型的乙酰膽堿酯酶抑制劑和非甾體抗炎藥混合性制劑，對MCI具有更好的應用前景［31］。此外，腦血管擴張劑、鈣離子通道拮抗劑、腦代謝賦活劑、抗氧化劑等也有一定的療效，并在臨床中廣為應用［32，33］。最近有學者認為睪酮可改善MCI男性患者的空間記憶能力［34］。有人認為多種中藥制劑對MCI患者有積極的預防及治療作用［35］。癡呆的心理/社會行為治療也是治療中極為重要的部分。另外，環(huán)境治療的作用也越來越受到重視。另外，對患者出現的精神行為、睡眠障礙或其他基礎疾病癥狀進行相應的處理也極為重要。

7 MCI研究存在問題

目前MCI研究中亟待解決的具體問題為：①建立有效的神經心理測驗工具的選擇標準，要考慮到發(fā)病前狀態(tài)、測試方法的誤差、并要涉及到主要認知功能區(qū)，對各種類型的MCI都有較高的敏感性和特異性。②發(fā)明靈活的功能狀態(tài)評估工具以便在疾病的最早期評估其功能損害，并制定統(tǒng)一的MCI功能減退標準。③進一步了解其他癡呆綜合征（如MCI的其他病理性亞型）的臨床前階段，完善MCI分類系統(tǒng)，使其更簡單實用。④應用標準的具可比性的評估方法和統(tǒng)一的診斷標準進行流行病學研究，獲得總體正常參考數據及不同人群的MCI的流行率、發(fā)病率、結果和亞型的比率估計。⑤用對MCI患者的認知改變敏感的工具進行神經心理測試也許是評估MCI患者對治療的反應最適宜的方法。⑥建立預測MCI發(fā)展為癡呆的危險性的可行性執(zhí)行方案和標準。⑦建立適合中國人的MCI診斷方案、診斷標準及流行病學數據。⑧加強治療學的研究，提高早期治療指導干預的作用，通過橫向和縱向比較，建立可行性強、效果明確的早期干預方案［36］。

［1］Winbland B，Palmer K，Kivipelto M，et al.Mild cognitive impairment beyond controversies，towards a consensus：report of the International Working Group on mild cognitive impairment［J］.J Intern Med，2004，56（1）：27-35.

［2］Petersen RC，Doody R，Kurz A，et al.Current concepts in mild cognitive impairment［J］.Arch Neurol，2001，58（10）：1985-1992.

［3］翟金國，趙麗，于蘭.正常老年人輕度認知功能損害及相關因素研究［J］.中國神經精神疾病雜志，2004，30（3）：237-238.

［4］劉彬，韶紅，彭永革，等.對深圳羅湖區(qū)老年人輕度認知障礙的調查與分析［J］.廣州中醫(yī)藥大學學報，2005，22（5）：366-368.

［5］Frisoni GB，Fratiglioli L，Fastbom J，et al.Mild cognitive impairment in the population and physical health：data on 1435 individuals aged 75to 95［J］.J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2000，55（6）：322-328.

［6］Kivipelto M，Helkala EL，Hanninen T，et al.Midlife vascular risk factors and late-life mild cognitive impairment：A population-based study［J］.Neurology，2001，56（12）：1683-1689.

［7］De-Carli C，Miller BL，Swan GE，et al.Cerebrovascular and brain morphologic correlates of mild cognitive impairment in the National Heart，Lung，and Boold Institute Twin study［J］.Arch Neurol，2001，58（4）：643-647.

［8］Meyer JS，Rauch G，Rauch RA，et al.Risk factors for cerebral hypoperfusion，mild cognitive impairment，and dementia［J］.Neurobiol Aging，2000，21（2）：161-169.

［9］馬立華，董萬青，林桂珍.輕度認知障礙患者血脂水平的關系［J］.心腦血管病防治，2005，（6）：28-29.

［10］尚芙蓉，章軍建.血脂水平與輕度認知障礙的關系研究［J］.醫(yī)學新知雜志，2005，15（3）：20-22.

［11］魯寧.老年人輕度認知功能障礙的研究進展［J］.中華老年醫(yī)學雜志，2005，24（1）：6-8.

［12］Ritchie K，Artero S，Touchon J.Classification criteria for mild cognitive impairment：a populationbased validation study［J］.Neurology，2001，56（1）：37-42.

［13］Unverzagt FW，Gao S，Baiyewu O，et al.Prevalence of cognitive impairment：data from the Indianapolis study of health and aging［J］.Neurology，2001，57（10）：1655-1662.

［14］Luis CA，Loewenstein DA，Acevedo A，et al.Mild cognitive impairment：directions for future research［J］.Neurology，2003，64（4）：438-444.

［15］賈建平，魏翠柏.血管性認知障礙提出的臨床意義［J］.中華老年醫(yī)學雜志，2005，24（1）：9-11.

［16］肖世富，張明園.老年輕度認知功能損害的臨床神經生物學標志［J］.中華醫(yī)學雜志，2005，85（42）：3017-3019.

［17］Andreason N ，Vanmechelen E，Vanderstichele H，et al.Cerebrospinal fluid levels of total-tau，phospho-tau and A?42 predicts develepment of Alzheimer’s disease in patients with mild cognitive impairment［J］.Acta Neurol Scand Suppl，2003，179（1）：47-51.

［18］Riemenschneider M，Lautenschlager N，Wagenpfeil S，et al.Cerebrospinal fluid tau and ?-amyloid 42 proteins identify Alzheimer disease in subjects with mild cognitive impairment［J］.Arch Neurol，2002，59（11）：1729-1734.

［19］Buerger K，Teipel SJ，Zinkowski R，et al.CSF tau protein phosphory-lated at threonine 231 correlates with cognitive decline in MCI subjects［J］.Neurology，2002，59（10）：627-629.

［20］Arai H，Ishiguro K，Ohno H，et al.CSF phosphorylated tau protein and mild cognitive impairment a prospective study［J］.Exp Neurol，2000，166（3）：201-203.

［21］Fukuyama R，Mizuno T，Mori S，et al.Agedependent change in the levels of Abeta 40 and Abeta 42 in cerebrospinal fluid from control subjects，and a decrease in the ratio of Abeta 42 to Abeta 40 level in cerebrospinal fluid from Alzheimer’s disease patients［J］.Eur Neurol，2000，43（2）：155-160.

［22］Assini A，Cammarata S，Vitali A，et al.Plasma levels of amyloid beta-protein 42 are increased in women with mild cognitive impairment［J］.Neurology，2004，63（11）：828-831.

［23］譚忠林，周江寧.輕度認知功能障礙的生物學標志［J］.國外醫(yī)學腦血管疾病分冊，2004，12（16）：453-456.

［24］Fleisher A，Grundman M，Jack CR Jr，et al.Sex，apolipoprotein E epsilon 4 status，and hippocampal volume in mild congitive impairment［J］.Arch Neurol，2005，62（11）：953-957.

［25］ggarawl NT，Wilson RS，Beck TL，et al.The apolipoprotein E epsilon 4 allele and incident Alzheimer’s disease in persons with mild congitive impairment［J］.Neurocase，2005，11（1）：3-7.

［26］Lopez OL，Jagust WJ，Dulberg L，et al.Risk factors for mild congitive impairment in the Cardiovascular Health Study Cognition Study：part 2［J］.Arch Neurol，2003，60（11）：1394-1399.

［27］孫中武，劉紅耗，劉際，等.ApoEε4等位基因輕度認知功能損害患者對認知功能的影響［J］.中華老年醫(yī)學雜志，2006，25（4）：282-283.

［28］Farlow MR，He Y，Tekin S，et al.Impact of apoE in mild cognitive impairment［J］.Neurology，2004，63（12）：1898-1901.

［29］賈建平，魏翠柏，方伯言.癡呆診斷中的幾個問題［J］.中華神經科雜志，2005，38（8）：473-475.

［30］Ellis JM.Cholinesterase inhibitors in the treatment of dementia［J］.J Am Osteopath Assoc，2005，105（1）：145-158.

［31］Farias GG，Gody JA，Vazquez MC，et al.The antiinflammatory and cholinesterase inhibtor bifunction compound BU-PO protects from beta-amyloid neurotoxicity by acting on Wnt signaling components［J］.Neurobiol Dis，2005，18（1）：176-183.

［32］Morris MC，Evans DA，Tangney CC，et al.Relation of the tocopherol forms to incident Alzheimer disease and to cognitive change［J］.Am J Clin Nutr，2005，81（4）：508-514.

［33］Maxwell CJ，Hicks MS，Hogan DB，et al.Supplemental Use of Antioxidant Vitamins and Subsequent Risk of Cognitive Decline and Dementia［J］.Dement Geriatr Cogn Disord，2005，20（1）：45-51.

［34］Cherrier MM，Matsumoto AM，Amory JK，et al.Testosterone improves spatial memory in men with Alzheimer disease and mild cognitive impairment［J］.Neurology，2005，64（12）：2063-2068.

［35］何迎春，張如富，李謹，等.健脾填精膠囊干預輕度認知障礙的臨床觀察［J］.中國中醫(yī)藥科技，2006，13（3）：187-188.

［36］趙永波.輕度認知功能障礙及進展［J］.河南大學學報（醫(yī)學版），2005，24（2）：1-4.