王曉莉 邱元芝 王愛平 方 靜 付 強(qiáng) 方小琳 喻 杰 郭猷殫 邢衛(wèi)平 吳雅莉

節(jié)律性化療(metronomic chemotherapy)即低劑量持續(xù)給藥化療，是緊密、規(guī)律給與相對(duì)低劑量的細(xì)胞毒類藥物(如環(huán)磷酰胺、長春新堿、拓?fù)涮婵怠㈨樸K等［1］。多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是1種起源于漿細(xì)胞的惡行克隆性疾病，常合并有骨質(zhì)破壞、腎功能不全、高鈣血癥、感染、造血功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害等并發(fā)癥。MM多為老年患者，一般狀況較差，并伴有多種嚴(yán)重疾病。平均生存期僅3～5年［2］。我們應(yīng)用低劑量硼替佐米(1 mg/m2·qw)聯(lián)合地塞米松(10 mg/qw)持續(xù)(即節(jié)律性化療)治療伴有嚴(yán)重并發(fā)癥的MM患者，發(fā)現(xiàn)其療效顯著，且患者耐受性好，不良反應(yīng)少［3-4］，值得臨床研究探討。

1 資料與方法

1.1 資料

自2009年3月至2013年3月，我院干部病房收治8例初治伴嚴(yán)重并發(fā)癥MM患者:男性5例，女性3例;年齡70～87歲;平均年齡76.4歲。其中＞70歲5例，＞80歲3例?；颊叻謩e合并有冠心病、不穩(wěn)定型心絞痛、心房纖顫、急性心肌梗死、心功能IV級(jí)、慢性阻塞性肺疾病急性加重期、肺纖維化、支氣管擴(kuò)張、高血壓病2～3級(jí)、腎功能衰竭、胸腔積液等。

1.2 方法

所有患者采用節(jié)律性化療:硼替佐米1 mg/m2·qw+地塞米松10 mg/qw，4周為1個(gè)療程(VD)，休息1個(gè)月，重復(fù)上述方案。治療前后每2個(gè)月，分別取患者骨髓組織及外周血分析患者漿細(xì)胞百分比、白球蛋白比例、LDH、β2微球蛋白、SF、ESR、異常免疫球蛋白含量、K、λ輕鏈，并行CT檢查全身骨骼破壞情況。按照國際骨髓瘤工作組(IMWG)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)［5］，嚴(yán)格意義的完全緩解(SCR)、完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)和部分緩解(PR)視為有效，治療3個(gè)月未達(dá)PR者視為無效。根據(jù)Durie-Salmon分期系統(tǒng):ⅢA期6例，ⅢB期2例。根據(jù)免疫學(xué)分析IgG型5例，IgA型3例，K輕鏈型2例，λ輕鏈型6例?；颊逧COG體力狀況為2～4級(jí)。獲得CR后持續(xù)生物制劑治療，但當(dāng)中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(ANC)和PLT分別降至1.0×109/L和30×109/L時(shí)停用免疫制劑，給予G-CSF(商品名瑞白)200～600 μg治療，待ANC ＞1.5×109/L和PLT＞50×109/L時(shí)繼續(xù)采用本方案治療。

2 結(jié)果

8例患者中，6例完全緩解，完全緩解時(shí)間最長達(dá)4年。完全緩解率為75%，其余2例患者治療1～2個(gè)療程后獲得短暫性部分緩解，最終由于并發(fā)癥較多，分別于治療后6個(gè)月及1年死于感染與腦出血。節(jié)律性化療后6例患者骨髓漿細(xì)胞由22.5%～52%降至＜5%;白球蛋白比例、LDH、β2MG、SF、ESR、異常免疫球蛋白含量、K、λ輕鏈均呈不同程度改善。而且骨骼的破壞基本上停留在治療前水平，未見進(jìn)行性骨破壞發(fā)生。

3 討論

目前，人們對(duì)老年腫瘤患者的治療還缺乏深入研究，尤其缺乏老年患者對(duì)新藥及新治療方法的研究。老年患者的器官功能生理變化及合并癥等因素，可能影響患者抗癌治療的耐受性。在臨床試驗(yàn)中，參加臨床試驗(yàn)患者的平均年齡比癌癥人群的實(shí)際年齡年輕10歲，美國1998年NCI資助的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，65歲以上的患者僅占1/4。因此，將常規(guī)治療方法用于老年患者時(shí)，應(yīng)充分考慮患者的年齡因素及器官功能狀況。

2004年，Kerbel等［1］首次提出了節(jié)律性化療概念，即持續(xù)低劑量化療(continuous low-dose chemotherapy，LDM)，該療法不良反應(yīng)小，患者耐受性好。在過去半個(gè)多世紀(jì)里，細(xì)胞毒化療藥物的應(yīng)用是以達(dá)到破壞腫瘤細(xì)胞為目的，以最大耐受量(MTD)為基礎(chǔ)，所設(shè)計(jì)的化療方案目前已成為腫瘤綜合治療的重要組成部分。但這種MTD方案不良反應(yīng)大，年老、一般狀況差的患者無法承受。近幾年分子靶向藥物在臨床治療中取得了令人矚目的療效，但高昂的醫(yī)療費(fèi)用限制了其推廣應(yīng)用。為尋找1種適合嚴(yán)重并發(fā)癥的老年MM治療有效手段，改善該類患者的生活質(zhì)量。我們采用低劑量(節(jié)律性化療)持續(xù)給藥，即節(jié)省了費(fèi)用，又對(duì)伴有嚴(yán)重并發(fā)癥的MM患者有顯著療效，可明顯改善患者的生活質(zhì)量及一般狀況，可作為MM的挽救治療方案。節(jié)律性化療在實(shí)體腫瘤方面也已經(jīng)取得了一定的療效。節(jié)律性化療對(duì)新生血管生成復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制，尚有待進(jìn)一步研究闡明。

［1］Kerbel RS，Kamen BA.The anti-angiogenic basis of metronomic chemotherapy〔J〕.Nat Rev Cancer，2004，4(6):423.

［2］侯 健，李建勇，邱錄貴.多發(fā)性骨髓瘤理論與實(shí)踐〔M〕.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2011:120.

［3］Zhou F，Guo L，Shi H，et al.Gontinuous administration of low-dose cyclophosphamide and prednisone as a salvage treatment for multiple myeloma〔J〕.Clin Lympoma Myeloma Leuk，2010，10(1):51.

［4］周 帆，侯 健，石昊天，等.小劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松持續(xù)應(yīng)用治療伴有嚴(yán)重并發(fā)癥的多發(fā)性骨髓瘤〔J〕.白血病·淋巴瘤，2008，17(5):353.

［5］Kyle RA，Rajkumar SV.Criteria for diagnosis，staging，risk stratification and response assessment of multiple myeloma〔J〕.Leukemia，2009，23(1):3.