譚 贏 綜述，謝延風(fēng)審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶 400016）

右旋美托咪啶（dexmedetomidine，DEX）是一種新型的α2腎上腺素能受體激動劑，因具有劑量依賴性鎮(zhèn)靜、抗焦慮和止痛作用；鎮(zhèn)靜的同時可對患者的神經(jīng)功能、意識水平、呼吸功能進(jìn)行評估［1］。自1999年美國藥品與食品管理局（FDA）批準(zhǔn)DEX應(yīng)用于成人重癥監(jiān)護(hù)病房短時間（＜24h）的鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛起，在各個臨床領(lǐng)域已有大量關(guān)于DEX有效性和實用性的研究，如危重患者的鎮(zhèn)靜、侵入性操作的麻醉監(jiān)測、術(shù)后鎮(zhèn)痛等方面［2－3］，其中，DEX在功能神經(jīng)外科手術(shù)的應(yīng)用中占有獨(dú)特優(yōu)勢，并逐漸成為功能神經(jīng)外科手術(shù)中極具吸引力的鎮(zhèn)靜藥物。

1 右旋美托咪啶作用機(jī)制

DEX是一種高選擇性、高特異性α2腎上腺素能受體激動劑；起效快，在肝臟內(nèi)生物轉(zhuǎn)化，95%的代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排泄；分布半衰期為6min，清除半衰期為2h。

1.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 腦內(nèi)α2受體主要分布在腦干的藍(lán)斑區(qū)，而藍(lán)斑是調(diào)節(jié)覺醒與睡眠的關(guān)鍵部位。因此，DEX作用于中樞產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、抑制交感神經(jīng)活動的效應(yīng)。而脊髓的α2受體分布在脊髓背角的突觸后膜，激活后可抑制傷害性因子釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。Coull等［4］研究證實，在DEX鎮(zhèn)靜時的血流信號與自然睡眠狀態(tài)時的血流信號類似，而且鎮(zhèn)靜期間患者易于喚醒。殷文淵等［5］研究表明DEX會抑制人類腦電的高頻率波段活動，增加低頻率波段活動，產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜作用。此外，Huupponen等［6］研究顯示，DEX鎮(zhèn)靜時出現(xiàn)中度慢波活動和多量睡眠梭狀波，與生理性Ⅱ相睡眠類似。Mason等［7］在研究DEX鎮(zhèn)靜對兒童腦電波的影響時，也發(fā)現(xiàn)DEX鎮(zhèn)靜時患者腦電波與生理性Ⅱ相睡眠類似。Cosar等［8］在動物模式中也證實DEX具有神經(jīng)保護(hù)作用。另外，清醒時應(yīng)用DEX鎮(zhèn)靜可以預(yù)防瞻望［9］。

目前，常用的鎮(zhèn)靜藥物都在一定程度上作用于γ－氨基丁酸（gamma－aminobutyric acid，GABA）系統(tǒng)，從而干擾了大腦正常電脈沖活動［10］。而DEX作用于皮層下，并不涉及GABA系統(tǒng)，因此，不損害患者認(rèn)知功能，當(dāng)輸注小劑量DEX時，完全不影響語言交流［11］。這就是DEX與作用于GABA系統(tǒng)的鎮(zhèn)靜藥物的最大區(qū)別。

1.2 循環(huán)系統(tǒng) 血流動力學(xué)的穩(wěn)定是手術(shù)成功的保證，如血壓過高，有可能導(dǎo)致術(shù)區(qū)出血、水腫［12］。最近的研究［13］發(fā)現(xiàn)，將DEX應(yīng)用于顱腦手術(shù)中可以很好地維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，減少術(shù)區(qū)細(xì)胞損傷。也有報道［14－15］稱DEX可以減少腦血流，降低腦灌注，降低顱內(nèi)壓，且患者容易喚醒，利于病情的觀察。

DEX對血流動力學(xué)的影響因給藥劑量和速度不同而改變［16］。心動過緩和血壓降低是其常見的不良反應(yīng)。但這種效應(yīng)可以通過補(bǔ)液、使用血管活性藥物得到及時糾正。

1.3 呼吸系統(tǒng) 功能性神經(jīng)外科手術(shù)中行術(shù)中喚醒，除了保證患者在行電生理監(jiān)測、功能區(qū)定位時意識清醒，同時要維持患者呼吸通暢，不產(chǎn)生高CO2血癥。臨床常用的大多數(shù)鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物均引起呼吸抑制，導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高，腦細(xì)胞水腫而影響手術(shù)操作，如舒芬太尼也成功應(yīng)用于喚醒麻醉，但是其呼吸抑制仍有所顧慮［17］。而DEX在鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的同時對呼吸的抑制作用很弱。通過Ebert等［12］對健康志愿者的研究中發(fā)現(xiàn)，靶控輸注DEX 8ng／mL（常規(guī)劑量的5～10倍），仍不產(chǎn)生呼吸抑制。另外，Bekker等［18］報道3例患者在DEX使用劑量達(dá)到推薦劑量的10～15倍時，在吸入空氣的條件下，脈搏氧飽和度及動脈血二氧化碳分壓仍能夠維持在正常范圍內(nèi)。

2 右旋美托咪啶在功能神經(jīng)外科手術(shù)中的應(yīng)用

Yildiz等［19］認(rèn)為DEX具有抗交感作用，故能夠維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，減少其他麻醉藥物的使用，且能滿足功能神經(jīng)外科手術(shù)中行術(shù)中喚醒的要求。Ruokonen等［20］研究認(rèn)為，雖然DEX不適合深度的鎮(zhèn)靜，但在維持和控制鎮(zhèn)靜的程度上比丙泊酚及咪達(dá)唑侖更具優(yōu)勢。Recep等［21］在對比DEX和咪達(dá)唑侖對腦電波影響的研究中發(fā)現(xiàn)，DEX比咪達(dá)唑侖對腦電波的頻率和振幅的影響更小，更合適于需進(jìn)行腦電波監(jiān)測患者的鎮(zhèn)靜。因此，在功能神經(jīng)外科手術(shù)中，如何控制DEX劑量來保證術(shù)中精確定位癲癇灶并指導(dǎo)手術(shù)方案，如何保證患者術(shù)中充分配合并進(jìn)行功能區(qū)定位，減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率等方面一直受到現(xiàn)代神經(jīng)外科的關(guān)注。

2.1 功能區(qū)手術(shù) 功能性神經(jīng)外科手術(shù)中常因病變的部位、范圍與功能區(qū)（如運(yùn)動、語言或感覺）的關(guān)系密切，需要權(quán)衡病變切除范圍以及術(shù)后患者功能恢復(fù)程度。因此，術(shù)中常需做神經(jīng)電生理監(jiān)測，明確功能區(qū)范圍以指導(dǎo)手術(shù)方案并預(yù)測術(shù)后功能改變，使患者術(shù)后恢復(fù)達(dá)到理想狀態(tài)。要實現(xiàn)精確定位，要求患者在術(shù)中能夠充分配合手術(shù)醫(yī)生以確定功能區(qū)，并能保持患者良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，且其鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的深度可進(jìn)行精細(xì)調(diào)節(jié)。如當(dāng)較強(qiáng)的手術(shù)刺激時（如切頭皮、開骨瓣及硬腦膜切開期間），鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛要充分，而在功能試驗期間患者又能清醒合作。

Bekker等［18］為1例需術(shù)中進(jìn)行語言功能區(qū)定位的腦腫瘤切除術(shù)患者使用DEX鎮(zhèn)靜，第1次成功地將DEX應(yīng)用到功能神經(jīng)外科。Ard等［22］在17例需行語言功能區(qū)癲癇灶切除或腫瘤切除的患者在術(shù)中應(yīng)用DEX，在術(shù)中喚醒時停用其他藥物僅用DEX。整個喚醒過程平穩(wěn)，僅有輕微的嗆咳。術(shù)后在對患者和手術(shù)醫(yī)生的問卷調(diào)查中顯示，患者對麻醉的滿意度都很高，且手術(shù)醫(yī)生認(rèn)為應(yīng)用DEX的患者術(shù)中腦組織張力小，術(shù)中患者配合好，保證了手術(shù)操作順利進(jìn)行。從而證實了DEX在功能性神經(jīng)外科手術(shù)中具有潛在優(yōu)勢。

2.2 癲癇外科手術(shù) 癲癇灶定位的準(zhǔn)確性是癲癇外科手術(shù)是否成功的關(guān)鍵。術(shù)中通常應(yīng)用皮層腦電圖（electrocorticography，ECoG）監(jiān)測，因此，在維持良好麻醉效果的同時，需最大程度地減少麻醉藥物對ECoG的影響，以便術(shù)中精確定位癲癇灶。大多數(shù)全身麻醉藥物引起腦電圖EEG頻率、波幅和波形發(fā)生很大的變化從而增加術(shù)中定位癲癇灶的難度。

Souter等［23］在6例癲癇患者手術(shù)中成功使用DEX進(jìn)行麻醉，并同時行語言區(qū)功能定位和ECoG記錄。其中3例應(yīng)用DEX，2例應(yīng)用異丙酚，1例聯(lián)合應(yīng)用DEX和異丙酚。此3例患者均接受持續(xù)輸入（0.2～0.5）g·kg－1·h－1的DEX維持鎮(zhèn)靜。其中1例患者在用DEX鎮(zhèn)靜時，腦電圖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)亞臨床型癲癇。因此，認(rèn)為DEX不會抑制癲癇樣活動。

Talke等［24］在5例持續(xù)輸注0.5g·kg－1·h－1DEX的難治性癲癇患者中進(jìn)行腦電圖監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)其癲癇樣活動未受到抑制，且某些癲癇灶的活動還有增加。所以，DEX可以用于需要進(jìn)行精確病灶定位的癲癇患者。

Keira等在16例難治性癲癇的患兒中使用DEX鎮(zhèn)靜，進(jìn)行動態(tài)腦電圖監(jiān)測，并通過腦電分析，觀察DEX鎮(zhèn)靜時腦電圖中δ波、θ波、α波、β波以及棘尖波的變化。結(jié)果顯示θ波、α波、β波有所增加，δ波增加不明顯；癲癇灶棘尖波略有增加，但癲癇灶外不產(chǎn)生新的棘尖波。

2.3 腦深部電極刺激器（deep brain stimulator，DBS）植入術(shù)

DBS植入術(shù)的目的是為了提高帕金森病以及其他慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如肌張力障礙、抑郁癥、慢性疼痛綜合征等）患者的生活質(zhì)量，且這種療法被認(rèn)為是治療帕金森病的最后方法。DBS植入術(shù)前患者常因停用抗帕金森藥物而感覺不適（如疼痛、肌張力障礙、抑郁等），但為了保持術(shù)中患者完全清醒并對其震顫或痙攣等情況進(jìn)行評估，又要避免苯二氮類藥物的使用，這就給手術(shù)及麻醉帶來挑戰(zhàn)。因此，確保患者術(shù)中配合至關(guān)重要。

Khatib等［25］相關(guān)研究認(rèn)為DBS植入術(shù)中如DEX劑量維持在（0.3～0.6）μg·kg－1·h－1時，不僅對微電極的記錄和患者運(yùn)動癥狀影響不大，而且保持了患者自主呼吸并創(chuàng)造了舒適的手術(shù)環(huán)境，確保了手術(shù)順利進(jìn)行。

3 存在的問題

3.1 DEX于2009年在國內(nèi)的正式上市，至今也僅僅3年，在國外近3～4年才開始研究其在功能神經(jīng)外科中的獨(dú)特優(yōu)勢，在國內(nèi)尚未大規(guī)模應(yīng)用，中國麻醉醫(yī)生對DEX認(rèn)識尚不全面。DEX在動物研究中有抗驚厥作用，但在人腦電監(jiān)測中研究相對較少，雖有少量報道［6，25］稱DEX不影響癲癇波活動，但仍處于探究階段，而DEX對癲癇波的影響是否存在劑量依賴性尚不明確。

3.2 雖然DEX劑量依賴性鎮(zhèn)靜、抗焦慮和止痛作用，且無呼吸抑制，但是DEX的鎮(zhèn)痛作用較弱，鎮(zhèn)靜較淺，常需和其他鎮(zhèn)靜藥物聯(lián)合使用。而大多數(shù)鎮(zhèn)靜藥物會引起腦電圖EEG頻率、波幅和波形發(fā)生很大的變化［25］，從而增加術(shù)中定位癲癇灶的難度。故如何調(diào)整DEX和其他鎮(zhèn)靜藥物之間的劑量關(guān)系，來確保手術(shù)的順利進(jìn)行甚為重要。

4 展 望

由于功能神經(jīng)外科手術(shù)對麻醉藥物的特殊要求，使術(shù)中對麻醉藥物的選擇存在一定困難，但隨著對DEX藥理作用認(rèn)識的進(jìn)一步提高，將給術(shù)中監(jiān)測、功能定位帶來極大的幫助。

［1］ Korean.Dexmedetomidine sedation in ICU［J］.J Anesthesiol，2012，62（5）：405－411.

［2］ Mantz J，Josserand J，Hamada S.Dexmedetomidine：new insights［J］.Eur J Anaesthesiol，2011，28（1）：3－6.

［3］ Na HS，Song IA，Park HS，et al.Dexmedetomidine is effective for monitored anesthesia care in outpatients undergoing cataract surgery［J］.Korean J Anesthesiol，2011，61（6）：453－459.

［4］ Coull JT，Jones ME，Egan TD，et al.Attentional effects of noradrenaline vary with arousal level selective activation of thalamic pulvinar in humans［J］.Neuroimage，2004，22（1）：315－322.

［5］ 殷文淵，鄧羽霄，杜唯佳，等.右旋美托咪啶用于重癥監(jiān)護(hù)病房患者鎮(zhèn)靜的腦電研究［J］.上海醫(yī)學(xué)，2009，32（11）：944－948.

［6］ Huupponen E，Maksimow A，Lapinlampi P.et al.Electroencephalogram spindle activity during dexmedetomidine sedation and physiological sleep［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2008，52（2）：289－294.

［7］ Mason KP，O′Mahony E，Zurakowski D，et al.Effects of dexmedetomidine sedation on the EEG in children［J］.Paediatr Anesthesia，2009，19（12）：1175－1183.

［8］ Cosar M，Eser O，F(xiàn)idan H，et al.The neuroprotective effect of dexmedetomidine in the hippocampus of rabbits after subarachnoid hemorrhage［J］.Surg Neurol，2009，71（1）：54－59.

［9］ Saadawy I，Boker A，Elshabawy MA，et al.Effect dexmedetomidine on the characteristics of bupivacaine in a caudal block in pediatrics［J］.Acta Anaesthesiol Scan，2009，53（2）：251－256.

［10］Bilotta F，Rosa G.Anesthesia for awake neurosurgery［J］.Curr Opin Anaesthesiol，2009，22（2）：560－565.

［11］Hall JE，Uhrich TD，Barney JA，et al.Sedative，amnestic，and analgesic properties of small dose dexmedetomidine infusions［J］.Anesth Analg，2000，90（3）：699－705.

［12］Ebert TJ，Hall JE，Barney JA，et al.The effects of increasing plasma concentrations of dexmedetomidine in humans［J］.Anesthesiology，2000，93（2）：382－394.

［13］Farag E，Argalious M，Sessler DI.Use of a2－agonists in neuroanesthesia：an overview［J］.Ochsner J，2011，11（1）：57－69.

［14］Pandharipande PP，Pun BT，Herr DL，et al.Effect of sedation with dexmedetomidine vs lorazepam on acute brain dysfunction in mechanically ventila ted patients：the MENDS randomized controlled trial［J］.JAMA，2007，298（22）：2644－2653.

［15］John CD，Mary KS.Brain tissue oxygenation during dexmedetomidine administration in surgical patients with neurovascular injuries［J］.J Neurosurg Anesthesiol，2010，22（4）：336－341.

［16］黎平，閔蘇，謝延風(fēng)，等.右美托咪啶或丙泊酚復(fù)合瑞芬太尼用于功能神經(jīng)外科術(shù)中喚醒的比較［J］.臨床麻醉學(xué)雜志，2011，27（8）：755－757.

［17］張春梅，施沖，何洹，等.Narcotrend監(jiān)測下舒芬太尼或瑞芬太尼復(fù)合異丙酚在喚醒麻醉中的應(yīng)用［J］.中國微侵襲神經(jīng)外科雜志，2009，14（12）：539－542.

［18］Bekker AY，Kaufman B，Samir H，et al.The use of dexmedetomidine infusion for awake craniotomy［J］.Anesth Analg，2001，92（5）：1251－1253.

［19］Yildiz M，Tavlan A，Tuncer S，et al.Effect of dexmedetomidine on haemodynamic responses to laryngoscopy and intubation：perioperative haemodynamics and anaesthetic requirements［J］.Drugs RD，2006，7（1）：43－52.

［20］Ruokonen E，Parviainen I，Jakob SM，et al.Dexmedetomidine versus propofol／midazolam for long－term sedation during mechanical ventilation［J］.Intensive Care Med，2009，35（2）：282－290.

［21］Recep A，Sefer K，Aynur A，et al.The comparison of the effects of dexmedetomidine and midazolam sedation on electroencephalography in pediatric patients with febrile convulsion［J］.Pediatric Anesthesia，2011，21（4）：373－378.

［22］Ard J，Doyle W，Bekker A.Awake craniotomy with dexmedetomidine in pediatric patients［J］.J Neurosurg Anesthesiol，2003，15（3）：263－266.

［23］Souter MJ，Rozet I，Ojemann JG，et al.Dexmedetomidine sedation during awake craniotomy for seizure resection：effects on electrocorticography［J］.Neurosurg Anesthesiol，2007，19（1）：38－44.

［24］Talke P，Stapelfeldt C，Garcia P.Dexmedetomidine does not reduce epileptiform discharges in adults with epilepsy［J］.J Neurosurg Anesthesiol，2007，19（3）：195－199.

［25］Khatib R，Ebrahim Z，Rezai A，et al.Perioperative events during deep brain stimulation：the experience at clevel and clinic［J］.J Neurosurg Anesthesiol，2008，20（1）：36－40.