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        鈣超載及其在心肌缺血/再灌注損傷中的作用機(jī)制研究現(xiàn)狀

        2013-03-27 03:37:32程永生陳宇李冬
        關(guān)鍵詞:再灌注損傷鈣超載心肌缺血

        程永生 陳宇 李冬

        【摘要】 在正常生理狀態(tài)下,細(xì)胞內(nèi)外游離鈣離子濃度的變化程度保持在相對(duì)適當(dāng)?shù)姆秶0麅?nèi)鈣離子通過(guò)在此范圍內(nèi)的濃度變化產(chǎn)生相應(yīng)的細(xì)胞效應(yīng)。鈣離子作為重要的信號(hào)分子參與或調(diào)節(jié)細(xì)胞的分泌、分裂、收縮、興奮、電轉(zhuǎn)導(dǎo)、凋亡、運(yùn)動(dòng)等重要活動(dòng)。細(xì)胞內(nèi)鈣超載是心肌缺血/再灌注損傷的重要因素之一,過(guò)量Ca2+與各種相關(guān)蛋白結(jié)合致細(xì)胞凋亡啟動(dòng)、電重構(gòu)、細(xì)胞膜相結(jié)構(gòu)的破壞均為損傷機(jī)制。

        【關(guān)鍵詞】 鈣超載; 心肌缺血; 再灌注損傷

        探討心肌細(xì)胞內(nèi)外鈣離子的重新分布,尤其在心肌細(xì)胞缺血/再灌注(myocardial ichemic/reperfusion,MI/R)時(shí),細(xì)胞內(nèi)鈣濃度非生理性的顯著升高造成胞內(nèi)鈣超載(Ca2+ overload),并導(dǎo)致細(xì)胞功能及代謝障礙,參與心肌缺血/再灌注損傷的作用機(jī)制有重要的臨床意義。現(xiàn)就該機(jī)制的研究現(xiàn)狀做一綜合介紹。

        1 心肌缺血/再灌注條件下鈣超載的機(jī)制

        依據(jù)多數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)P?,心肌?xì)胞內(nèi)鈣超載主要發(fā)生在再灌注期,細(xì)胞內(nèi)鈣的高密度分布的原因十分復(fù)雜,可能的機(jī)制包括如下幾個(gè)方面。

        1.1 心肌細(xì)胞膜鈣漏 心肌細(xì)胞膜在缺血/再灌注(myocardial isochaemic/reperfusion,MI/R)條件下生成多種膜脂質(zhì)過(guò)氧化物發(fā)生構(gòu)相改變,細(xì)胞膜磷脂組分中不飽和脂酸減少使膜流動(dòng)性減弱,通透性增加[1]。而在細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子的濃度比細(xì)胞外鈣離子濃度低10 000~100 000倍[2],膜通透性增加(質(zhì)膜裂隙和新的Ca2+通道形成)可導(dǎo)致大量胞外鈣順濃度梯度向胞內(nèi)轉(zhuǎn)移,引起胞內(nèi)鈣濃度升高。

        1.2 肌漿網(wǎng)鈣泵破壞 MI/R時(shí)ATP消耗及大量OFR的破壞使鈣泵攝鈣功能障礙,致胞內(nèi)鈣離子不能回流鈣庫(kù)。鈣庫(kù)鈣通道目前發(fā)現(xiàn)的有IP3(三磷酸肌醇)及RyR(ryanodine)受體通道,均為C末端位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的跨膜區(qū)域的跨膜蛋白,即鈣貯庫(kù)調(diào)控的鈣通道(store-operated calcium channel,SOCC)。而RyR2被證實(shí)為心肌細(xì)胞鈣庫(kù)調(diào)節(jié)的重要通道。因RyR2受胞內(nèi)Ca2+濃度調(diào)節(jié),故鈣-促鈣釋放為心肌細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)的重要機(jī)制。

        1.3 缺血、缺氧時(shí)引起細(xì)胞酸中毒 再灌注時(shí),通過(guò)Na/Ca交換使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加。由NCX(Na/Ca交換蛋白)轉(zhuǎn)運(yùn)。NCX1在心肌中高表達(dá),最早在1990年由犬的心肌中得到克隆。其基因定位于人類(lèi)染色體的2p21~23,是一種糖基化的跨膜蛋白。缺血時(shí)心肌細(xì)胞內(nèi)Na+濃度升高,NCX以反相形式存在引起胞內(nèi)Ca2+濃度升高[3]。在Imahashi K,Pott C,Goldhaber J I等[4]進(jìn)行的選擇性剔除NCX的大鼠心臟模型實(shí)驗(yàn)中,胞內(nèi)Ca2+超載減輕,再灌注損傷改善。

        1.4 Na/H交換蛋白(NHE) 存在于心肌細(xì)胞的主要是NHE1。當(dāng)心肌缺血時(shí),糖酵解增加,胞內(nèi)酸度升高,NHE1激活;再灌注時(shí),胞外H+迅速降低,造成胞內(nèi)外H+濃度增大,使NHE1再度激活,大量Na+內(nèi)流,Na+跨膜梯度降低,胞膜上Na+-K+-ATP酶和Na+/Ca2+交換通道激活,而此時(shí)ATP供應(yīng)減少,Na+/K+交換受抑,Na+/Ca2+交換活躍,導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流增加。我國(guó)已有人進(jìn)行實(shí)驗(yàn),應(yīng)用大鼠心肌建立缺血再灌注模型,證實(shí)心肌缺血再灌注可負(fù)性影響Na+-K+-ATP酶α1,α2,α3,β1亞基mRNA及蛋白基因表達(dá),抑制Na+-K+-ATP酶活性。從而在基因表達(dá)層面上探討了心肌缺血再灌注條件下Na+/K+交換受抑的機(jī)制[5]。

        2 鈣超載在心肌缺血/再灌注損傷(myocardial isochaemic/reperfusion injury,MIRI)中的作用機(jī)制

        2.1 高濃度的細(xì)胞內(nèi)鈣可以激活PLA2(磷脂酶A2)和鈣敏感性蛋白 兩者的激活可導(dǎo)致花生四烯酸的生成,后者不僅干擾細(xì)胞膜還是環(huán)氧化酶的底物。其中一種重要的鈣激活酶就是PLC,它能催化磷酸肌醇水解為三磷酸肌醇(IP3)和二?;视停―G),而前者與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的受體結(jié)合使鈣庫(kù)鈣通道開(kāi)放;后者(DG)在有Ca2+、磷脂酰絲氨酸存在的情況下激活蛋白激酶C(protein kinase C,PKC),PKC可激活多種蛋白,包括Na+/Ca2+交換蛋白(NCX)、Na+/H+交換蛋白(NHE),使其磷酸化,進(jìn)一步導(dǎo)致鈣離子分布的紊亂;Ca2+激活的磷脂酶可促進(jìn)膜磷脂分解,與氧自由基(OFR)協(xié)同作用破壞生物膜。另外,國(guó)外有實(shí)驗(yàn)利用鼠建立壓力超載誘導(dǎo)心肌肥厚致心衰的動(dòng)物模型研究鈣依賴(lài)激酶Ⅱ(Ca2+/calmodulin-dependent kineaseⅡ)的轉(zhuǎn)化條件,發(fā)現(xiàn)選擇性剔除CaMKⅡδ的小鼠(KO mice)心肌受損進(jìn)程得以限制,而CaMKⅡδ對(duì)心肌耗竭的作用主要通過(guò)擴(kuò)增RyR2調(diào)節(jié)的肌質(zhì)網(wǎng)鈣漏形成大量的瞬時(shí)鈣流相關(guān)[6]。

        2.2 有研究發(fā)現(xiàn)鈣超載對(duì)心肌的損害主要來(lái)自于線粒體功能的障礙,即線粒體鈣超載是心肌再灌注損傷的主要原因。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),再灌注時(shí)肌漿網(wǎng)(sarcoplasmi reticulum,Sr)和肌膜Ca2+的減少與胞漿及線粒體Ca2+增呈負(fù)線性相關(guān),而胞漿與線粒體Ca2+呈正線性相關(guān)。線粒體上膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受損,能量供應(yīng)障礙及Na+超載。Ca2+可在線粒體內(nèi)形成磷酸鈣鹽沉積破壞線粒體結(jié)構(gòu)和功能,干擾線粒體氧化磷酸化,使能量代謝障礙,ATP生成減少[7-8]。

        2.3 鈣離子/鈣調(diào)蛋白信使體系過(guò)度激活 胞內(nèi)Ca2+與鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)復(fù)合體增加。當(dāng)細(xì)胞中Ca2+濃度超過(guò)1/100 mmol/L時(shí)無(wú)活性的CaM即可與Ca2+結(jié)合,因其構(gòu)象改變而被活化,由此可激活的酶主要包括PhK、MLCK、CaM-PK三種類(lèi)型。目前研究比較清楚的是CaM-PK。它可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類(lèi)型,其中已證明CaM-PKⅡ可使微管連接蛋白(MAP)迅速磷酸化,磷酸化的MAP能抑制微管的組裝,進(jìn)而促進(jìn)微管的解體。這個(gè)機(jī)制也可能在心肌再灌注損傷中通過(guò)對(duì)細(xì)胞骨架破壞起作用。

        2.4 胞內(nèi)高鈣環(huán)境與細(xì)胞凋亡啟動(dòng) 目前,有證據(jù)的凋亡誘導(dǎo)因子就包括Ca2+,在正常生理情況下,誘導(dǎo)與抑制因子處在一個(gè)相對(duì)平衡的狀態(tài)。國(guó)外曾有實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)用長(zhǎng)效鈣通道拮抗劑(benidipine)作用于缺血再灌注心肌,觀察抗心肌細(xì)胞凋亡的效果[9]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)benidipine可以減小心肌死亡的范圍(MI Size)。其可能的機(jī)制線粒體結(jié)構(gòu)被高鈣環(huán)境破壞后(MPTP,線粒體滲透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔道持續(xù)開(kāi)放),細(xì)胞色素C釋放,激活半胱氨酸蛋白酶,誘導(dǎo)心肌凋亡。如ICE就是一種半胱氨酸蛋白酶,同時(shí)它也是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵酶。另外,由心肌細(xì)胞凋亡的生化特性也可見(jiàn)凋亡細(xì)胞表現(xiàn)出特征性的DNA梯條帶(DNA ladders),形成酶切效果[10]?,F(xiàn)在可知催化DNA降解的多是依賴(lài)Ca2+/Mg2+的核酸內(nèi)切酶。有研究認(rèn)為CA2+能通過(guò)兩條途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。一是細(xì)胞內(nèi)鈣濃度持續(xù)升高,作為凋亡信號(hào)啟動(dòng)凋亡;二是Ca2+的釋放打破了細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定,是細(xì)胞凋亡系統(tǒng)的關(guān)鍵成分與正常時(shí)不能接觸到的基質(zhì)發(fā)生反應(yīng),從而促發(fā)凋亡。

        總之,鈣超載在心肌缺血再灌注損傷中的作用十分復(fù)雜,兩者形成惡性循環(huán)的相關(guān)關(guān)系。也有人認(rèn)為鈣超載在再灌注損傷中是氧自由基損傷和能量代謝障礙的一部分[11]。新近的研究還發(fā)現(xiàn)在心肌梗死早期以細(xì)胞凋亡為主要表現(xiàn),并且決定了梗死嚴(yán)重程度和預(yù)后。而依據(jù)2007年AHA/ACC發(fā)布STEMI住院治療指南中提出,鈣拮抗劑在AMI治療中不作為一線用藥。臨床試驗(yàn)顯示,無(wú)論是AMI早期或晚期,Q波或非Q波心肌梗死,是否合用β recepter blocker,給予速效硝苯地平均不能降低再梗死率和病死率,對(duì)部分患者甚至有害[12]。指南對(duì)非二氫吡啶類(lèi)的CCB也未作Ⅰ類(lèi)推薦。因此,鈣超載在心肌缺血/在灌注損傷中的地位和可能的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究,以更好的應(yīng)用于臨床治療。

        參考文獻(xiàn)

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        (收稿日期:2012-10-10) (本文編輯:李靜)

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