陳 晨，趙圣印，程少華

(東華大學(xué)化學(xué)化工與生物工程學(xué)院，上海 201620)

以冬青生菌素H和Tenellin等為代表的4-羥基-2-吡啶酮類化合物是從植物和動(dòng)物等內(nèi)生菌的發(fā)酵液中提取分離得到的一類新型天然生物堿，具有抗真菌、抗菌、抗病毒和抗腫瘤等多種生物活性［1，2］，其全合成及結(jié)構(gòu)修飾研究一直是天然產(chǎn)物化學(xué)和有機(jī)合成化學(xué)的研究熱點(diǎn)之一。

4-羥基-2-吡啶酮(4)是合成該類天然產(chǎn)物及其衍生物的重要原料，同時(shí)也是一類重要的醫(yī)藥中間體［3～6］。近年來本課題組［2，3，7］一直致力于4-羥基-2-吡啶酮類化合物的合成研究，迄今為止，合成4的主要方法有兩種:(1)以吡啶為原料，經(jīng)H2O2氧化、硝化、與芐醇反應(yīng)制得4-芐氧基-N-氧化吡啶，后者在醋酐作用下經(jīng)轉(zhuǎn)位和Pd/C催化氫化脫芐基合成4［8，9］。(2)以丙二腈和原乙酸三甲酯為原料，經(jīng)縮合制得2-(1-甲氧基乙烯基)丙二腈，與N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇縮合后在醋酸中環(huán)合得4-甲氧基-3-氰基-2-吡啶酮，再經(jīng)5-位氯代，最后在HBr溶液中脫甲氧基和脫羧制得5-氯-4-羥基-2-吡啶酮［10，11］。

對兩種合成方法比較發(fā)現(xiàn):方法(1)反應(yīng)經(jīng)典、操作簡單、原料易得，但反應(yīng)步驟較長，總收率較低，三廢較多;方法(2)路線較短。

Scheme 1

本文借鑒方法(2)合成4。由于丙二腈較氰乙酸乙酯價(jià)格貴，改用氰乙酸乙酯代替丙二腈與原乙酸三甲酯縮合制得2-氰基-3-甲氧基丁烯-2-羧酸乙酯(1);1與二甲基甲酰胺縮二甲醇縮合得2-氰基-5-(二甲氨基)-3-甲氧基-2，4-戊二烯酸乙酯(2);2在80%醋酸中環(huán)合得4-甲氧基-2-吡啶酮-3-甲酸乙酯(3)［12，13］;3 在 HBr中脫甲基和脫羧合成了4(Scheme 1)，總收率31%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和MS確證。其中從3→4的合成方法為首次報(bào)道。

4-羥基-2-吡啶酮類化合物的合成及生物活性研究正在進(jìn)行中。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

RY-1型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Bruker AV 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet 3080型紅外光譜儀(KBr壓片);HP 5973型質(zhì)譜儀。

原乙酸三甲酯，N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇，上海韶遠(yuǎn)化學(xué)試劑公司;其余所用試劑均為化學(xué)純或分析純。

1.2 合成

(1)1的合成

在反應(yīng)瓶中加入氰乙酸乙酯10.7 mL(100 mmol)和原乙酸三甲酯 12.7 mL(100 mmol)，攪拌下回流(110℃)反應(yīng)2 h。加入原乙酸三甲酯2.5 mL(20 mmol)，于135℃反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)控)。冷卻，用95%乙醇重結(jié)晶得白色固體1 12.7 g，收率 75%，m.p.132 ℃ ～135 ℃ (133℃ ～134 ℃［14］)。

(2)2的合成

在反應(yīng)瓶中加入1 16.9 g(100 mmol)，N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇14.6 mL(110 mmol)和二甲苯150 mL，攪拌使其溶解;回流反應(yīng)2 h(TLC監(jiān)控)。減壓蒸除甲苯，殘余物用乙醇重結(jié)晶得黃色固體2 15.5 g，收率 75%，m.p.72 ℃ ～75.0 ℃(65%，68.5 ℃ ～ 70 ℃［12］);1H NMR δ:1.28 ～1.23(s，J=8.0 Hz，3H，CH3)，2.93(s，3H，CH3)，3.15(s，3H，CH3)，3.96(s，3H，CH3)，4.14(q，J=8.0 Hz，2H，CH2)，6.13(s，1H，CH=)，7.46(d，J=12.5 Hz，1H，CH=)。

(3)3的合成

在反應(yīng)瓶中加入2 22.4.g(100 mmol)和80%冰醋酸150 mL，攪拌下回流反應(yīng)3 h。減壓蒸除醋酸，殘余物加水200 mL，用飽和NaHCO3溶液調(diào)至pH 8～9，用CH2Cl2(2×150 mL)萃取，合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉溶液(2×100 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得紅色固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體3 13.9 g，收率71%，m.p.150℃ ～152 ℃(152 ℃ ～153 ℃［13］);1H NMR δ:1.35(t，J=7.1 Hz，3H，CH3)，3.89(s，3H，OCH3)，4.37(q，J=7.1 Hz，2H，CH2)，6.15(d，J=7.4 Hz，1H，ArH)，7.48(d，J=7.4 Hz，1H，ArH)，13.40(brs，1H，NH)(與文獻(xiàn)［13］數(shù)據(jù)吻合);IR ν:3 116，2 987，1 720，1 637，1 546，1 476，1 440，1 329，1 255，1 178，1 133，1 088，761 cm-1。

(4)4的合成

在反應(yīng)瓶中加入3 10.0 g(50 mmol)，48%HBr 15 mL和水40 mL，攪拌下回流反應(yīng)6 h。減壓濃縮，殘余物加水100 mL，用5 mol·L-1NaOH溶液調(diào)至 pH 8～9。抽濾，濾液用4 mol·L-1鹽酸調(diào)至 pH 3～4，析出白色固體，過濾，濾餅用95%乙醇重結(jié)晶得白色固體4 4.6 g，收率83%，m.p.270 ℃ ～272 ℃(278 ℃［9］);IR ν:3 450，1 620，1 591，1 491，1 417，1 264，1 210，839，789 cm-1;1H NMR(DMSO-d6)δ:5.49(d，J=5.4 Hz，1H，ArH)，5.77(q，J=5.8 Hz，1H，ArH)，7.18(d，J=7.1 Hz，1H，ArH)，10.46(s，1H，NH)，10.92(s，1H，OH);EI-MSm/z:111(M+)。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

在2的合成中，文獻(xiàn)［13］采用將原料混合后直接加熱。實(shí)驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)該方法反應(yīng)溫度高，雜質(zhì)點(diǎn)增多。改用二甲苯作溶劑，回流反應(yīng)，不僅減少了副產(chǎn)物的產(chǎn)生，收率也提高至75%。

2經(jīng)分子內(nèi)環(huán)合得3，然后在HBr溶液中脫甲基和脫羧得4。實(shí)驗(yàn)中我們企圖直接在酸性條件下將環(huán)合和脫羧兩步反應(yīng)通過一步反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)，然而薄層層析監(jiān)控發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)點(diǎn)較多，分析其原因可能是在環(huán)合反應(yīng)時(shí)首先是氰基部分水解為酰胺，然后酰胺N原子與雙鍵反生反應(yīng)4-甲氧基-2-吡啶酮-3-甲酸乙酯。若在HBr溶液中，氰基水解為羧酸，影響了環(huán)合反應(yīng)的進(jìn)行，造成副產(chǎn)物多，產(chǎn)物分離困難。為此，實(shí)驗(yàn)中我們采用先在醋酸中環(huán)合，而后在HBr中脫甲基和脫羧兩步方法制備4，1H NMR 和 m.p.與文獻(xiàn)［9］值相符。

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