韋 偉， 彭 濤， 王 林， 張首國(guó)， 溫曉雪， 汪思應(yīng)

(1. 安徽醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，安徽 合肥 230032; 2. 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所，北京 100850)

磷酸二酯酶(PDEs)為體內(nèi)特異性水解第二信使cAMP和cGMP的唯一蛋白酶家族,迄今已發(fā)現(xiàn)11個(gè)PDE同工酶。近10年來(lái),PDE7因其特異性水解cAMP,作為新的慢性炎癥靶點(diǎn)受到越來(lái)越多的關(guān)注。目前有關(guān)PDE7 的表達(dá)和活性研究主要集中在炎癥性相關(guān)疾病中,特別是在呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等方面研究較多[1]。

喹唑啉類化合物作為PDE7抑制劑在損傷的脊髓中能增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)作用同時(shí)降低神經(jīng)炎癥反應(yīng)[2]，對(duì)SHP-2也有抑制作用[3]。文獻(xiàn)[4]報(bào)道在喹唑啉類化合物中引入鹵素原子可以相對(duì)增強(qiáng)其化學(xué)活性。為此，本文設(shè)計(jì)并合成了4個(gè)含溴的喹唑啉化合物3a～3d，作為PDE7抑制劑類似物，以期獲得更高的生物活性，為更深入的研究PDE7抑制劑提供支持。以鄰氨基苯甲酸為起始原料，經(jīng)溴化[5，6]反應(yīng)合成了溴代鄰氨基苯甲酸(1a，1b)； 1a和1b分別與芐基異硫氰酸(2a)和異硫氰酸甲基苯甲酸甲酯(2c)[7]經(jīng)環(huán)合[8]反應(yīng)合成了3a～3d(Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS表征，均為新化合物，其藥理學(xué)活性篩選正在進(jìn)行中，將另文報(bào)道。

CompabcdR1BrBrBrBrR2HBrHBrR3HHCO2MeCO2Me

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

JNM-ECA-400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Zabspec和Themo LCQ AdvantageMax ESI型質(zhì)譜儀。

5-溴鄰氨基苯甲酸(1a)[5]和3，5-二溴鄰氨基苯甲酸(1b)[6]按文獻(xiàn)方法合成；對(duì)氨甲基苯甲酸甲酯，自制；硅膠GF254，青島海洋化工廠；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)2a的合成

在圓底燒瓶中加入芐胺3.35 g(33 mmol)，三乙胺15 mL和THF 30 mL，冰水浴冷卻，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入二硫化碳1.98 mL，攪拌反應(yīng)30 min；于室溫反應(yīng)1 h。冰水浴冷卻下加入對(duì)甲苯磺酰氯6.90 g(36.1 mmol)，于室溫反應(yīng)3 h。加入1 mol·L-1鹽酸30 mL和乙醚30 mL，攪拌均勻后加入乙醚60 mL，分液，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得黑色油狀物，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=20 ∶1]純化得無(wú)色油狀物2a3.84 g，收率78.3%；1H NMRδ: 4.92(s, 2H, CH2)， 7.26(m, 1H, ArH), 7.33(dd,J=7.5 Hz, 7.5 Hz， 2H， ArH), 7.36(d,J=7.5 Hz， 2H， ArH)。

用對(duì)氨基苯甲酸甲酯替代芐胺，用類似的方法合成淡黃色油狀物2c7.21 g，收率61.6%；1H NMRδ： 3.86(s, 3H, OCH3)， 5.08(s, 2H， CH2)， 7.53(d,J=8.0 Hz， 2H， ArH)， 8.02(d,J=8.0 Hz， 2H， ArH)。

(2) 3的合成(以3a為例)

在圓底燒瓶中加入1a1.52 g(6.9 mmol)和乙酸15 mL，攪拌使其溶解；加入2a1.03 g(6.7 mmol)，回流反應(yīng)6 h。自然冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅用乙酸洗滌得白色固體，經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1]純化得白色固體3a。

用類似的方法合成白色固體3b～3d。

3a： 收率21.5%, m.p.254 ℃～256 ℃;1H NMRδ： 5.47(s, 2H, CH2)， 6.58(d,J=4.0 Hz, 1H, 8-H)， 7.26(m, 1H, PhH), 7.23(d,J=7.5 Hz, 2H, PhH), 7.33(dd,J=7.5 Hz, 7.5 Hz， 2H， PhH)， 7.60(d,J=4.0 Hz， 1H, 7-H)， 7.97(d,J=4.0 Hz， 1H， 5-H)， 11.23(s, 1H, NH)； MSm/z： 347.0{[M+H]+}。

3b： 收率23.7%， m.p.230 ℃～232 ℃；1H NMRδ： 5.75(s, 2H, CH2)， 7.26(m, 1H, PhH), 7.29(dd,J=8.0 Hz, 8.0 Hz， 2H， PhH), 7.51(d,J=4.0 Hz， 2H， PhH), 7.97(d,J=4.0 Hz， 1H， 7-H)， 8.22(d,J=4.0 Hz， 1H， 5-H)， 9.44(s, 1H, NH); MSm/z： 424.9{[M+H]+}。

3c： 收率30.8%， m.p.268 ℃～270 ℃;1H NMRδ： 3.80(s, 3H, CH3)， 5.66(s, 2H, CH2)， 7.33(d,J=8.0 Hz， 1H， 5-H)， 7.39(d,J=8.0 Hz， 2H， PhH), 7.84(d,J=8.0 Hz， 2H， PhH), 7.91(dd,J=2.5 Hz, 2.2 Hz， 1H， 7-H)， 7.80(d,J=2.4 Hz， 1H， 8-H)， 13.21(s， 1H， NH)； MS：m/z： 405.0{[M+H]+}。

3d： 收率34.1%， m.p.248 ℃～250 ℃;1H NMRδ： 3.83(s, 3H， CH3)， 5.70(s, 2H， CH2), 7.46(d,J=8.0 Hz， 2H， PhH)， 7.90(m, 2H， PhH)， 8.07(d，J=2.4 Hz， 1H， 7-H)， 8.35(d,J=2.0 Hz， 1H， 5-H)， 11.29(s， 1H， NH)； MSm/z： 482.9{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

在2a和2c的合成中，采用二硫化碳和三乙胺代替?zhèn)鹘y(tǒng)方法中的硫代光氣，降低了成本，同時(shí)減小了毒性。

設(shè)計(jì)并合成了四個(gè)喹唑啉類化合物，結(jié)構(gòu)新穎，為合成其他PDE7抑制劑類似物提供參考。

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