蔣麗容，郎春燕，陳小平

（1 廣東石油化工學(xué)院工業(yè)催化研究所，廣東茂名525000；2 成都理工大學(xué)，四川成都610059）

氯化膽堿（choline chloride），學(xué)名氯化2－羥乙基三甲胺或氯化三甲基 （2－羥乙基）胺，屬維生素B族 （VB4）類藥物。氯化膽堿也是一種重要的飼料營(yíng)養(yǎng)添加劑，能有效預(yù)防和治療動(dòng)物肝臟、腎臟內(nèi)的脂肪沉積和組織病變，促進(jìn)氨基酸的再構(gòu)成及提高氨基酸在體內(nèi)的利用率，從而加速禽類生長(zhǎng)，提高禽類產(chǎn)蛋率，改善禽類肉質(zhì)，增強(qiáng)禽類體質(zhì)和抗病能力。

氯化膽堿在國(guó)外的發(fā)展較早，我國(guó)在20世紀(jì)50年代才開始少量生產(chǎn)醫(yī)藥級(jí)氯化膽堿。目前，工業(yè)上合成氯化膽堿主要有兩條路線：氯乙醇法和環(huán)氧乙烷法。氯乙醇法是最早合成氯化膽堿的工藝路線，該法反應(yīng)速度慢、生產(chǎn)周期長(zhǎng)、成本高，升高溫度雖可提高產(chǎn)率，但生產(chǎn)過程中會(huì)逸出帶魚腥味的有毒物質(zhì)三甲胺，嚴(yán)重污染環(huán)境。同時(shí)，產(chǎn)物中殘留的有毒物質(zhì)氯乙醇［1］，影響產(chǎn)品質(zhì)量。因而，此法被國(guó)內(nèi)絕大多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)摒棄，轉(zhuǎn)而采用環(huán)氧乙烷路線。環(huán)氧乙烷屬易燃、易爆、有毒化學(xué)品，給操作、運(yùn)輸和儲(chǔ)備提出了較高的要求。但環(huán)氧乙烷法的生產(chǎn)成本低于氯乙醇法，生產(chǎn)過程中無三廢的排放，且反應(yīng)活性高、產(chǎn)品質(zhì)量好及工藝技術(shù)成熟。本文主要介紹氯化膽堿的兩大合成工藝及各自所用催化劑的研究進(jìn)展。

1 氯乙醇法催化劑研究進(jìn)展

氯乙醇法，即是以氯乙醇和三甲胺為原料合成氯化膽堿。美國(guó)、日本早期所采用的生產(chǎn)方式就是氯乙醇法，國(guó)內(nèi)天津新新制藥廠和陜西化工研究院等單位也采用此路線。該法的反應(yīng)機(jī)理如下：

氯乙醇在堿性溶液中，易轉(zhuǎn)化為環(huán)氧乙烷，發(fā)生如下反應(yīng)。

生成的環(huán)氧乙烷再被溶液中的供質(zhì)子體H2O和 （CH3）3NH＋通過氫鍵活化，形成環(huán)氧乙烷中間體。

溶液中的三甲胺與環(huán)氧乙烷中間體反應(yīng)，最終生成產(chǎn)物氯化膽堿。

堿性催化劑可催化氯乙醇和三甲胺反應(yīng)合成氯化膽堿，采用NaOH、KOH及季銨鹽等無機(jī)堿催化劑作為催化劑的研究較早，但這些無機(jī)堿催化劑在反應(yīng)體系中以均相形式參與反應(yīng)，易腐蝕設(shè)備，且造成產(chǎn)物難分離等問題。目前，對(duì)合成氯化膽堿的催化劑研究主要集中在相轉(zhuǎn)移催化劑、陰離子交換樹脂和復(fù)合固體堿催化劑等。

1.1 均相催化劑

撫順化工設(shè)計(jì)院的張雅清等［2］開發(fā)了常溫常壓下，采用季銨鹽催化氯乙醇和三甲胺合成氯化膽堿的工藝技術(shù)，轉(zhuǎn)化率可達(dá)99%，單程收率在97%以上。該工藝的操作條件溫和，流程短，產(chǎn)品質(zhì)量高，使用無機(jī)堿作為催化劑，可加快反應(yīng)速度，但缺點(diǎn)是催化劑分離困難，這不僅增加提純的難度，還導(dǎo)致產(chǎn)品不純等問題，限制了無機(jī)堿催化劑進(jìn)一步用于氯化膽堿合成的研究。

隨后，國(guó)內(nèi)采用氯乙醇法合成氯化膽堿的工藝路線的研究重心轉(zhuǎn)移至反應(yīng)過程中工藝條件的改善及固體堿催化劑的使用［3－4］。

1.2 離子交換樹脂

針對(duì)無機(jī)堿催化劑的弱點(diǎn)，國(guó)內(nèi)和國(guó)外許多單位對(duì)這方面進(jìn)行了大量研究。堿性陰離子交換樹脂已成功地運(yùn)用于氯化膽堿的工業(yè)生產(chǎn)。1976年，日本專利昭51－8205介紹，日本四日市合成公司設(shè)計(jì)了在常溫常壓下，以陰離子交換樹脂做催化劑，采用物理方法分離回收催化劑的工藝線路。而在國(guó)內(nèi)，為適應(yīng)國(guó)情，研究者于景范等［5］選用國(guó)產(chǎn)717陰離子交換樹脂為催化劑，并分別考察了反應(yīng)過程中不同條件對(duì)氯化膽堿收率的影響，得到最佳的反應(yīng)條件為：32%的氯乙醇水溶液和33%的三甲胺水溶液，常壓條件，反應(yīng)溫度50～55℃，分批滴加三甲胺水溶液，反應(yīng)時(shí)間1 h，氯化膽堿收率高達(dá)98%。該工藝簡(jiǎn)單易行，產(chǎn)品純凈，收率較好。石榮銘等［6－8］篩選717強(qiáng)堿陰離子交換樹脂為催化劑，在其優(yōu)化的條件下，氯化膽堿的產(chǎn)率均可達(dá)98%及以上。717陰離子交換樹脂化學(xué)穩(wěn)定性好，不溶于一般的酸堿和常用的有機(jī)溶劑，對(duì)常用的氧化劑和還原劑也很穩(wěn)定，并且可循環(huán)使用，降低了反應(yīng)成本，是一種比較經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的催化劑。

隨后出現(xiàn)的氯化膽堿合成工藝是以強(qiáng)堿性苯乙烯系列陰離子交換樹脂 （國(guó)產(chǎn)）作催化劑，物料摩爾比1∶（1.05～1.18），反應(yīng)溫度40～60℃，反應(yīng)時(shí)間5 h，一步反應(yīng)即得到氯化膽堿粗品，收率達(dá)98.5%。許凌、田恒水等［9－10］自制了合成氯化膽堿的大孔強(qiáng)堿陰離子交換樹脂并考察了不同的反應(yīng)條件對(duì)氯乙醇合成氯化膽堿的影響，得到最佳反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度50～60℃，30～40 min內(nèi)滴加完三甲胺，催化劑用量為氯乙醇量的1%，反應(yīng)時(shí)間1～3 h，在此條件下，收率達(dá)99%。

離子交換樹脂具有穩(wěn)定性好、易分離等優(yōu)點(diǎn)，作為合成氯化膽堿的催化劑與無機(jī)堿催化劑相比，較好地解決了產(chǎn)品分離、催化劑回收等問題。

1.3 復(fù)合固體堿催化劑

在現(xiàn)有催化劑的基礎(chǔ)上，單獨(dú)合成一種高活性、高效率的催化劑也是制備催化劑的一條重要途徑。羅曼等［11－13］研究了PVC分別吸附二乙烯三胺、三乙烯四胺、四乙烯五胺樹脂為催化劑，并運(yùn)用于氯化膽堿的合成，收率可達(dá)99%。此外，劉春玲等［14］在現(xiàn)有堿性催化劑的基礎(chǔ)上，利用Al2O3與NaOH反應(yīng)制得了復(fù)合固體堿作為氯化膽堿合成反應(yīng)的催化劑，確定最佳合成條件為：三甲胺與氯乙醇摩爾比1.0215∶1，反應(yīng)溫度60℃，反應(yīng)時(shí)間80 min，催化劑用量為2g（氯乙醇為0.22 mol），得到了較純的產(chǎn)品氯化膽堿，產(chǎn)率可達(dá)96%。該工藝同樣具有產(chǎn)物易分離、成本低等優(yōu)點(diǎn)，具有實(shí)際推廣意義。

1.4 其它催化劑

1969年，日本專利昭44－2210以環(huán)氧乙烷為催化劑，采用氯乙醇法合成氯化膽堿。宋偉［15］研究了以環(huán)氧乙烷作為催化劑催化氯化膽堿的合成反應(yīng)，原料配比按三甲胺乙醇溶液 （22%）∶氯乙醇∶環(huán)氧乙烷＝1∶1.3∶0.017（摩爾比）進(jìn)行混合，在33～38℃應(yīng)反3 h，氯化膽堿收率可達(dá)到82%～84% （以氯乙醇計(jì)）?？梢钥闯?，環(huán)氧乙烷的催化活性相對(duì)較低，且選擇性不高。宋成盈等［16－17］在研究過程中發(fā)現(xiàn)，氯化膽堿具有良好的自催化作用，以氯化膽堿作為催化劑，氯乙醇與三甲胺摩爾配比為1∶1.1，催化劑用量為1∶（9×10－3），反應(yīng)溫度40℃，反應(yīng)5 h，收率可達(dá)99%以上。氯化膽堿作為催化劑，避免了雜質(zhì)的引入，但是活性較低，反應(yīng)速度慢、時(shí)間長(zhǎng)。以原料環(huán)氧乙烷或產(chǎn)物氯化膽堿作為反應(yīng)的催化劑，相當(dāng)于反應(yīng)體系不添加催化劑，此方式可避免雜質(zhì)的干擾，且產(chǎn)物較純。

單穎等［18］采用不加催化劑的方式和分別加入環(huán)氧乙烷、陰離子樹脂以及相轉(zhuǎn)移催化劑催化合成反應(yīng)。結(jié)果顯示，相轉(zhuǎn)移催化劑效果最好，當(dāng)氯乙醇與三甲胺摩爾配比為1∶1.01，反應(yīng)溫度40～60℃，反應(yīng)時(shí)間2 h，氯化膽堿產(chǎn)率可達(dá)96.8%。

2 環(huán)氧乙烷法催化劑研究進(jìn)展

環(huán)氧乙烷法，即采用環(huán)氧乙烷和鹽酸三甲胺為原料合成氯化膽堿。文獻(xiàn)［19］報(bào)道該路線的反應(yīng)機(jī)理與環(huán)氧乙烷和含活潑氫 （H＋）化合物反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理［20－26］類似，為親核加成反應(yīng)，反應(yīng)機(jī)理如下。

主反應(yīng)

主要副反應(yīng)

與1.1節(jié)式（3）、式（4）相同，環(huán)氧乙烷作為親核體，首先被H2O、（CH3）3NH＋等供質(zhì)子體通過氫鍵活化，生成環(huán)氧乙烷中間體。Cl－陰離子再作為親核集團(tuán)進(jìn)攻活化的環(huán)氧乙烷中間體，生成副產(chǎn)物氯乙醇和三甲胺。

在反應(yīng)溶液中，（CH3）3N和（CH3）3NH＋之間存在一個(gè)電離平衡。

同時(shí)，在堿性條件下，氯乙醇發(fā)生下列重要反應(yīng)。

而生成的游離三甲胺作為主反應(yīng)的的催化劑參與主反應(yīng)，與活化的環(huán)氧乙烷中間體反應(yīng)生成主產(chǎn)物氯化膽堿，原理與1.1節(jié)式（5）、式（6）相同。而副產(chǎn)物乙二醇的生成是因環(huán)氧乙烷在水溶液中發(fā)生水解造成的。

環(huán)氧乙烷法是目前工業(yè)合成氯化膽堿常采用的工藝路線，國(guó)內(nèi)沈陽市化工設(shè)計(jì)研究院［27］、撫順石油化工研究所和湖南省化工研究所［28］均采用此路線。其主要由兩部分組成，即三甲胺鹽酸鹽的合成和氯化膽堿的合成。用環(huán)氧乙烷法生產(chǎn)氯化膽堿，可以連續(xù)化生產(chǎn)，也可間歇生產(chǎn)。連續(xù)生產(chǎn)是將一定濃度的三甲胺鹽酸鹽與一定量的環(huán)氧乙烷連續(xù)加入反應(yīng)器，反應(yīng)物在攪拌下于反應(yīng)器內(nèi)停留一定時(shí)間后，生成物連續(xù)引出反應(yīng)器，使反應(yīng)器液面保持穩(wěn)定。連續(xù)化生產(chǎn)對(duì)設(shè)備和工藝要求較高，所以采用連續(xù)化生產(chǎn)的企業(yè)必須依托具有先進(jìn)的技術(shù)和生產(chǎn)設(shè)備的大型石化企業(yè)。而間歇式生成是將等摩爾的三甲胺滴加到鹽酸中，待生成鹽酸三甲胺水溶液后，再緩緩?fù)ㄈ氕h(huán)氧乙烷，反應(yīng)完成后，減壓蒸水，即得氯化膽堿。

環(huán)氧乙烷法合成氯化膽堿大致分為以下3種途徑［29］。第一種，環(huán)氧乙烷與三甲胺反應(yīng)制得膽堿，膽堿再與鹽酸反應(yīng)制備氯化膽堿。該工藝生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的膽堿熱穩(wěn)定性較差，易分解為三甲胺和乙醛。而乙醛在堿性條件下易發(fā)生聚合，使產(chǎn)品氯化膽堿的顏色加深。同時(shí)環(huán)氧乙烷聚合物的鹽酸鹽性質(zhì)與氯化膽堿相似，難以分離，導(dǎo)致氯化膽堿產(chǎn)品的質(zhì)量下降。目前工業(yè)上已丟棄該生產(chǎn)方式。第二種，液體環(huán)氧乙烷在一定壓力下與鹽酸三甲胺溶液反應(yīng)制備氯化膽堿。一定的壓力能提高反應(yīng)速率和反應(yīng)中間體氯乙醇的轉(zhuǎn)化率，進(jìn)而提高產(chǎn)品的質(zhì)量和收率。第三種，氣態(tài)環(huán)氧乙烷與鹽酸三甲胺反應(yīng)制備氯化膽堿。該工藝條件溫和，操作簡(jiǎn)單，生產(chǎn)過程無三廢，是一種較先進(jìn)的生產(chǎn)方式。

環(huán)氧乙烷工藝路線可用催化劑也可不用催化劑，但添加催化劑能提高氯化膽堿收率。常采用的催化劑與氯乙醇法類似，包括均相無機(jī)堿催化劑和堿性陰離子交換樹脂等。

2.1 不添加催化劑

謝周等［30］在未使用堿性催化劑的前提下，采用兩根分別帶三通和兩通的玻璃導(dǎo)管連接的兩支帶雙孔橡膠塞的試管，分別盛裝原料液體環(huán)氧乙烷和鹽酸三甲胺溶液，通過環(huán)氧乙烷自身的蒸氣壓揮發(fā)出去與鹽酸三甲胺反應(yīng)，探討了原料濃度、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等因素對(duì)產(chǎn)率的影響；當(dāng)鹽酸三甲胺溶度為40%，反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)1 h，氯化膽堿產(chǎn)率最高達(dá)88.5%。此外，趙文恩等［31］也用此裝置探討了環(huán)氧乙烷法合成氯化膽堿的最適條件，結(jié)果認(rèn)為鹽酸三甲胺和環(huán)氧乙烷配比為3∶1，50℃下反應(yīng)1.5～2 h時(shí)所得的氯化膽堿產(chǎn)率較高，卻也低于90%。

2.2 均相堿催化劑

劉晉等［32］開發(fā)了采用無機(jī)堿催化環(huán)氧乙烷合成氯化膽堿的工藝技術(shù)，控制壓力為0.2 MPa，在30℃反應(yīng)0.6 h，蒸發(fā)濃縮就可得產(chǎn)物。該法使用NaOH、KOH或季銨堿等無機(jī)堿催化劑，確實(shí)能通過縮短反應(yīng)時(shí)間、降低反應(yīng)溫度等操作條件來加快反應(yīng)速率，但缺點(diǎn)是這類無機(jī)堿催化劑在反應(yīng)結(jié)束后仍以均相形式存在于產(chǎn)物溶液中，使其與產(chǎn)物難分離，導(dǎo)致混合液的分離純化任務(wù)加劇，成本增加。

2.3 陰離子交換樹脂催化劑

1977年，日本專利昭52－14708介紹了添加陰離子交換樹脂催化劑，以環(huán)氧乙烷路線合成氯化膽堿技術(shù)。2012年，國(guó)內(nèi)陳瑞瑞等［33］對(duì)該工藝和設(shè)備進(jìn)行了改進(jìn)，使用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%的經(jīng)酸堿活化的國(guó)產(chǎn)綠色環(huán)保陰離子交換樹脂為催化劑，采用密閉循環(huán)反應(yīng)裝置，以水為溶劑，在n（環(huán)氧乙烷）∶n（三甲胺鹽酸鹽）＝1.1∶1，反應(yīng)溫度為60℃，反應(yīng)時(shí)間為1 h的條件下，合成氯化膽堿產(chǎn)品，產(chǎn)率≥96%。與同類研究相比較，該工藝的合成時(shí)間縮短了3／4，實(shí)驗(yàn)條件更加溫和，產(chǎn)品產(chǎn)率有很大提高，催化劑更環(huán)保、更易分離且活化一次可重復(fù)使用若干次。

3 展 望

隨著氯化膽堿兩種合成工藝的不斷改進(jìn)和環(huán)氧乙烷價(jià)格的下降，環(huán)氧乙烷法表現(xiàn)出了其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，在以后勢(shì)必成為制備氯化膽堿的主要合成路線。

同時(shí)，隨著表面科學(xué)和多相催化的進(jìn)一步發(fā)展，使包括環(huán)境友好催化在內(nèi)的眾多研究應(yīng)用越來越多地被人們重視。固體堿催化劑因具有高活性、高選擇性且產(chǎn)物易分離等優(yōu)點(diǎn)，必然成為未來環(huán)境友好型催化劑的發(fā)展趨勢(shì)而取代均相堿催化劑。因此，固體類堿性催化劑的開發(fā)及使用，在包括氯化膽堿在內(nèi)的工業(yè)催化中具有很大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

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