王 丹

貴州省遵義醫(yī)學院腎病風濕科，貴州 遵義 563000

造影劑腎病早期腎損害標志物的研究進展

王 丹

貴州省遵義醫(yī)學院腎病風濕科，貴州 遵義 563000

造影劑腎?。患毙阅I損傷；標志物

隨著現(xiàn)代影像技術(shù)和介入治療的不斷發(fā)展，特別是血管造影術(shù)、心臟血管再通技術(shù)的應用，造影劑腎病 （contrast－induced nephropathy，CIN）已成為醫(yī)院獲得性急性腎損傷的第三位原因［1，2］，尋找早期診斷CIN的方法已成為臨床研究的重要方向。近年來，隨著相關(guān)檢測手段和技術(shù)方法的不斷改進，一系列腎損害標志物相繼被發(fā)現(xiàn)。本文對近年來發(fā)現(xiàn)的CIN生物標志物進行綜述，有助于CIN的早期診斷、早期治療。

1 造影劑腎病的發(fā)病機制

造影劑腎病是指［2］血管內(nèi)注射造影劑48～72h后發(fā)生的無其它原因可以解釋的急性腎功能減退，通常以血清肌酐（SCr）較造影前基礎(chǔ)值升高25%，或是SCr升高44.2μmol/L（0.5mg/m l），排除其他腎臟損害的因素。造影劑腎病發(fā)病機制目前尚未完全清楚，目前認為造影劑對腎臟的作用主要表現(xiàn)在腎髓質(zhì)缺血缺氧［3］和造影劑的直接毒性［4］兩個關(guān)鍵因素，且兩者相互影響，促進CIN的發(fā)生、發(fā)展。

1.1 腎臟血流動力學改變 研究發(fā)現(xiàn)［3］CIN的發(fā)生與腎臟血流動力學改變有關(guān)，腎血管對造影劑的反應可分為兩個時相［3，5］，首先是腎血管擴張時期，僅數(shù)分鐘，隨后進入血管痙攣性收縮時期，約長達4h以上。腎血管持續(xù)性收縮造成腎臟血流重新分配，大部分血流被腎皮質(zhì)截留，導致腎髓質(zhì)缺血嚴重，造成腎小管上皮細胞嚴重缺血缺氧，腎小管上皮細胞損傷、凋亡或壞死，誘發(fā)腎功能衰竭。

1.2 造影劑對腎小管上皮細胞的直接毒性 血液中的造影劑主要通過腎小球濾過排泄，由于腎小管中的水分被重吸收而高度濃縮，腎小管中造影劑的濃度可達血漿濃度的50～150倍，從而導致腎小管上皮細胞損傷，表現(xiàn)為空泡變性和溶酶體改變。體外培養(yǎng)證實［5］，造影劑對腎小管上皮細胞有直接毒性作用，缺氧可加重造影劑對腎小管上皮細胞的毒性作用。其毒性機制［5，6］可能與造影劑破壞腎小管上皮細胞線粒體、干擾細胞能量代謝有關(guān)。

2 造影劑腎臟損害生物標志物及其結(jié)構(gòu)

現(xiàn)臨床多采用SCr作為我們診斷CIN的“金標準”，但其敏感性較低，且容易受多種因素的影響，很難及早發(fā)現(xiàn)CIN而耽誤病情，故臨床急需一種更加敏感、可靠地生物學標志物取代SCr。目前關(guān)于CIN早期診斷生物標志物的研究主要有：中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白 （NGAL）、腎損傷分子－1（KIM－1）、白細胞介素－18（IL－18）、胱抑素C（CysC）、肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白（L－FABP）、成骨蛋－7（BMP－7）等，相關(guān)臨床研究表明，這些指標可能有較好的特異性及敏感性，有助于CIN的早期診斷、早期治療（見表1）。

2.1 中性粒細胞明膠酶相關(guān)性載脂蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL） NGAL屬于載脂蛋白超家族［7］，NGAL正常低水平表達于腎臟，肺臟等。腎缺血損傷后NAGL在腎單位多處表達上調(diào)，可以很快的在血液和尿液中檢測到［8］。Hirsch R等［9］在91例0～18歲的兒童在行左右心導管檢查時，測定患兒使用造影劑后2h、6h及24h的血NAGL水平，發(fā)現(xiàn)CIN的患兒血中的NAGL水平在術(shù)后2h就開始明顯升高，且與腎損傷程度有關(guān)。目前NGAL作為一個新的生物標志物，還需要進行更多的大型的多樣本的臨床研究證實。

2.2 腎損傷分子－l（kidney injurymolecule l，KIM－1）KIM－1是腎臟近曲小管上皮細胞一種跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白基因超家族。KIM－1在正常腎組織中表達量很少，在受損或者缺血腎組織的近曲小管表達量極高，并與腎損傷的嚴重程度相關(guān)［10］。KIM－1在腎損傷發(fā)生后12h開始表達和分泌，并持續(xù)存在于腎小管上皮細胞直到細胞損傷完全修復。羅群等［11］研究顯示KIM－1在術(shù)后6h為術(shù)前的1.6倍，24h達峰值為術(shù)前3.5倍，至48h仍保持較高濃度。同時KIM－1在體外及體內(nèi)室溫條件下尿液中分解不受尿液理化性質(zhì)影響［12］。

2.3 白細胞介－18（interleukin－18，IL－18） IL－18是Okamura［13］于1995年首次提取出來的，是腎小管急性腎損傷后釋放的一種前炎癥因子，在缺血性急性腎功能衰竭時，IL－18升高尤其明顯。Wang等［13，14］對150例行冠狀動脈造影術(shù)患者進行臨床觀察，其中有30例患者發(fā)生CIN，CIN組術(shù)后24h尿IL－18濃度顯著升高，非CIN組未檢測到類似升高。因此尿IL－18是早期反應CIN較好的生物標志物。

2.4 胱抑素C（cystatinc，CysC） CysC是一種低分子量非糖化蛋白質(zhì)，能在所有有核細胞中恒定的，持續(xù)地轉(zhuǎn)錄及表達，腎臟是清除循環(huán)中CysC的唯一場所［15］，所以CysC是一種理想的反映腎小球濾過率變化的內(nèi)源性標志物。冠狀動脈造影后5h內(nèi)，患者CysC和SCr水平較術(shù)前均無明顯變化，但CysC在造影后的24h達高峰，并在48h內(nèi)回落為造影前水平，而SCr在24h開始升高，且在48h后仍持續(xù)升高。Parikh等［16］的研究顯示，CysC比肌酐更準確、敏感地反映腎功能的變化，目前CysC的檢測已在臨床廣泛使用。

2.5 肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白（liver type fatty acid bindingprotein，L－FABP） L－FABP是一種細胞內(nèi)結(jié)合游離脂肪酸的小分子蛋白，在腎臟中的L－FABP主要表達于近端小管細胞［17］，由于其分子量較小，當腎小管細胞損傷時，細胞膜通透性升高，使其快速溢出，被認為是反應腎組織損傷的敏感特異性標志物［18］。

2.6 成骨蛋白－7（bonemorphogenic protein－7，BMP－7） BMP－7是轉(zhuǎn)化生長因子超家族一員［19］，可維持腎小管上皮細胞分化，Duranay等［20］研究了45例基礎(chǔ)SCr在123. 76μmol/L的冠狀動脈造影患者，CIN患者BMP－7水平明顯降低，而非CIN患者BMP－7水平則維持在正常范圍內(nèi)。該指標為CIN的早期診斷及治療提供新思路，但由于該研究限于臨床小樣本實驗，仍需進行大型臨床試驗。

Table1 PCI術(shù)后確診CIN患者相關(guān)標記物的特點［21］.

3 結(jié)語及展望

CIN是冠狀動脈介入診療術(shù)嚴重的并發(fā)癥之一，且有較高的致殘率和致死率，目前尚無特效的治療方法，關(guān)鍵在于早期診斷并給予預防性治療。大量研究發(fā)現(xiàn)NGAL、KIM－1、IL－18、CysC、L－FABP、BMP－7等都是早期預測CIN可靠標志物。但是各個標志物在血液或尿液中出現(xiàn)的時間不同，在病程中的變化特點尚不完全明確，目前檢測水平的定量技術(shù)尚不完全成熟，很多標志物的檢測面臨著技術(shù)難題。根據(jù)標志物表達時間的不同，以及敏感部位的不同將各種已有標志物有效地聯(lián)合起來檢測，以提高檢測精度、是后續(xù)研究中的一個重要潛在方向。相信隨著生命科學技術(shù)及檢測技術(shù)的發(fā)展，對CIN的認識將不斷深入，終將會找到一種或幾種理想的標志物及新的檢測方法，且正朝著更靈敏、更準確、更特異、自動化的方向發(fā)展，為CIN的早期預測及有效治療提供保障。

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1007－8517（2013）08－0060－02

2013.03.05）

王丹（1985－），女，碩士在讀，研究方向：造影劑腎病。