王春娟

恩替卡韋抗病毒研究進(jìn)展

王春娟

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是世界性的健康問(wèn)題。目前全世界HBV感染者約3.5億,我國(guó)有HBV攜帶者1.2億。HBV感染者沿著慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)、肝纖維化、肝硬化(liver cirrhosis,Lc)和原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellulor carcinoma,HCC)的路線進(jìn)行性發(fā)展，很多患者死于肝硬化及其相關(guān)并發(fā)癥，少部分患者死于其最晚期階段-肝癌。對(duì)于慢性乙型肝炎的治療尚無(wú)特效方法，治療目標(biāo)仍舊是滿足于抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制,減少肝細(xì)胞損傷,防止其按照上述路線進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化和肝癌。自從第一個(gè)核苷類似物拉米夫定于1998年被FDA批準(zhǔn)為治療慢性乙型肝炎的藥物以來(lái),其在抑制HBV復(fù)制,降低病毒血清含量,恢復(fù)肝功能,改善肝組織炎癥壞死等病理學(xué)方面取得了長(zhǎng)足的療效。盡管如此，長(zhǎng)期應(yīng)用拉米夫定導(dǎo)致HBV耐藥,病毒變異或停藥后復(fù)發(fā)等情況在臨床上是不可避免的。因此開(kāi)發(fā)新的抗病毒更強(qiáng)的核苷類藥物勢(shì)在必行。恩替卡韋(ETV)是由美國(guó)布邁-百施貴寶(Bristol-MyersSqubb)公司在研制開(kāi)發(fā)的一種2’-戊環(huán)脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物,發(fā)現(xiàn)有很強(qiáng)的抗HBV能力，最為關(guān)鍵的是其毒性相對(duì)很低、耐藥率5年不超過(guò)2%。本文結(jié)合近年的最新研究成果進(jìn)行綜述。

1 藥理作用

恩替卡韋是一種碳環(huán)2’-脫氧鳥(niǎo)苷類似物,口服吸收入肝細(xì)胞后，在細(xì)胞內(nèi)通過(guò)磷酸化過(guò)程迅速變成具有活性的5’-三磷酸鹽,該產(chǎn)物既是HBVDNA聚合酶的作用底物，又是DNA聚合酶的生物成分，它在肝炎病毒在復(fù)制的起始、逆轉(zhuǎn)和DNA正鏈合成等3個(gè)階段以劑量依賴的方式與dGTP競(jìng)爭(zhēng)整合入DNA,從而抑制HBV復(fù)制。因此其抗病毒作用比其他核苷類似物強(qiáng)。

HepG2.2.15肝細(xì)胞的研究表明,恩替卡韋體外抑制HBV的DNA,EC50為3.75nmoL/L,而只有在8 000倍高濃度下才會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用(CC50:30Umol/L),這說(shuō)明,其具有很高的抗HBV作用,而細(xì)胞毒性很低。體外研究發(fā)現(xiàn)[2]恩替卡韋較其他兩種抗HBV藥物拉米夫定和阿德福韋酯等抗HBV復(fù)制能力強(qiáng)300倍以上。

2 臨床研究

HbeAg陽(yáng)性患者接受恩替卡韋治療48周時(shí),肝活檢顯示病理組織學(xué)改善情況優(yōu)于拉米夫定組(P<0.01)。恩替卡韋組血清HBVDNA降至正常、血清ALT復(fù)常的應(yīng)答率均優(yōu)于拉米夫定。張武英等分別采用拉米夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者，療程1年，對(duì)比分析其療效。結(jié)果顯示,無(wú)論是HBeAg陽(yáng)性還是HBeAb陽(yáng)性的乙型肝炎患者,治療12、24、48周LAM組和ETV組的ALT復(fù)常率和HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率明顯高于阿德福韋(ADV)組。3個(gè)時(shí)間點(diǎn)ETV組的HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率明顯高于拉米夫定(LAM)組,而ALT復(fù)常率ETV組與LAM組比較無(wú)明顯差異。90例HBeAg陽(yáng)性的乙型肝炎患者中, LAM組和ETV組的HBeAg轉(zhuǎn)陰率明顯高于ADV組,而ETV組與LAM組比較無(wú)明顯差異。提示在抗病毒作用療效大小依次是恩替卡韋、拉米夫定和阿德福韋酯[3]。

Lai等的雙盲、隨機(jī)、多中心研究將慢性乙型肝炎患者分成4組,分別給予0.01、0.1、0.5 mg/d恩替卡韋和100 mg/d拉米夫定,治療到22周時(shí),0.1和0.5 mg/d組患者血清HBV的DNA水平下降數(shù)值分別比拉米夫定組多0.97和1.28個(gè)log10; 0.1、0.5 mg/d恩替卡韋組和拉米夫定組的DNA轉(zhuǎn)陰率分別為61.8%、83.7%和57.5%。因此,恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者的療效優(yōu)于拉米夫定。

對(duì)于拉米夫定治療后耐藥的慢性乙肝患者，臨床選擇用藥非常棘手。國(guó)際上公認(rèn)，對(duì)于所有設(shè)計(jì)良好的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的 Meta 分析是證明某種治療方案 (藥物)的有效性和安全性最可靠的依據(jù)。趙攀等[4]采用Meta法比較了恩替卡韋(劑量 1 mg/d)與阿德福韋酯(劑量10 mg/d)治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者的效果，療效判定指標(biāo)為血清 HBV DNA 檢測(cè)不到(陰轉(zhuǎn))。 Meta 分析結(jié)果顯示，阿德福韋酯與恩替卡韋對(duì)拉米夫定耐藥株的療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.26，P=0.02)，相對(duì)危險(xiǎn)度的 95%置信區(qū)間為 0.51～0.95。 認(rèn)為恩替卡韋(1 mg/d)治療拉米夫定耐藥患者的 48 周療效(血清 HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率)好于阿德福韋酯(10 mg/d)。

趙紅[5]等觀察恩替卡韋對(duì)乙型肝炎慢性肝衰竭患者肝功能及生存率的影響。治療組63例乙型肝炎慢性衰竭患者在常規(guī)內(nèi)科治療基礎(chǔ)上加用恩替卡韋0.5 mg/d,對(duì)照組采用常規(guī)內(nèi)科治療,觀察12周內(nèi)兩組患者肝臟生化學(xué)指標(biāo)、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)、HBV DNA低于檢測(cè)下限的比率并進(jìn)行隨訪,比較兩組患者的生存率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在治療第12周時(shí)治療組PTA較對(duì)照組升高,差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療4周時(shí)治療組血清HBV DNA水平較對(duì)照組明顯下降(P<0.05)。治療第8周、12周時(shí)HBV DNA低于檢測(cè)下限的比率顯著高于對(duì)照組,差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪4年期間,治療組存活率為57.1%，而對(duì)照組存活率僅為17.2%,顯著高于對(duì)照組(P<0.01)。因此應(yīng)用恩替卡韋抗病毒治療能夠改善乙型肝炎慢性肝衰竭患者的肝功能,提高患者生存率。

黃志剛等探討恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化臨床療效。他選取失代償期乙肝肝硬化患者共44 例，隨機(jī)分為治療組 與對(duì)照組各22 例。兩組均給予一般護(hù)肝治療，對(duì)照組用拉米夫定100 mg，口服，1次/d；治療組用恩替卡韋 0.5 mg，口服，1次/d。療程均為52周。 結(jié)果兩組患者在 HBV DNA 水平下降，改善肝功能、血清肝纖維化指標(biāo)、凝血酶原活動(dòng)度及 Child-Pugh 積分等方面與治療前比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 作者認(rèn)為恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化患者，療效明確，安全性好[6]。該文例數(shù)較少，

代償期乙型肝炎肝硬化和失代償期肝硬化的治療重點(diǎn)有差異。前者應(yīng)該持續(xù)抑制HBV復(fù)制，改善肝功能及組織學(xué)變化，延緩向失代償期肝硬化的進(jìn)展，降低肝細(xì)胞癌的發(fā)生率，提高生存率；后者則要以持續(xù)抑制 HBV 復(fù)制、改善肝功能、延緩疾病進(jìn)展、減低并發(fā)癥的發(fā)生和提高生存率為目標(biāo)。羅紅彬等觀察恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化 48 周的療效。他們將96 例失代償期乙型肝炎肝硬化患者被隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各48 例，治療組給予恩替卡韋治療 48 周。觀察治療前、治療后 24 周和 48 周時(shí)的病毒學(xué)、生化學(xué)指標(biāo)的變化情況?；颊咴诮邮芏魈婵f治療后 24 周和 48 周時(shí)血清 HBV DNA 水平小于 1000 copies/ml比率分別為73.9%(34/46)和 85.7%(36/42)，與對(duì)照組比較差別有顯著性意義(P值分別等于 0.009 和 0.004)；血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶復(fù)常率分別為84.8%(39/46)和 88.0%(37/42)，高于對(duì)照組的 52.5%(21/40)和 44.1%(15/34)，差別有顯著性意義(P值均為 0.000)；Child-Pugh 計(jì)分分別為(8.42±2.78)和(8.92±2.76)，較治療前明顯下降，也比對(duì)照組的(10.75±3.14)和(11.41±2.69)明顯降低(P值分別為0.018和0.044)。提示恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化患者能有效地抑制病毒復(fù)制，降低HBV DNA水平，同時(shí)可以改善肝功能及Child-Pugh 計(jì)分等指標(biāo)。

3 臨床安全性

眾多的試驗(yàn)表明:恩替卡韋非常易于耐受,與治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似(31%∶33%),且不良反應(yīng)都是輕度的和可逆的,主要癥狀有疲勞、嗜睡、頭暈、失眠等。

羅紅彬的研究顯示在治療代償期肝硬化的過(guò)程中，中未見(jiàn)明顯的副作用發(fā)生，未見(jiàn)耐藥情況發(fā)生，提示恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化是有效和安全的。

劉瀏等[8]采用Mtra法研究了ETV與LVD或ADV安全性比較:6項(xiàng)研究中ETV與LVD或ADV常見(jiàn)不良反應(yīng)如咽喉炎、ALT升高、上呼吸道感染、消化道癥狀等均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥的發(fā)生率也類似。

總之,恩替卡韋不僅有很強(qiáng)的抗HBV能力,而且對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)的ccc DNA也有抑制作用。同時(shí),其耐藥率低, 臨床安全性好[9]，是臨床抗病毒治療的一線藥物，使更多的慢性肝炎患者避免于持續(xù)進(jìn)展至肝硬化甚至肝癌，造福于廣大肝病患者。

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