張學(xué)輝 沈永杰 馬權(quán) 劉長(zhǎng)波 于洪亮

·綜述·

淺析claudin蛋白與惡性腫瘤的相關(guān)性

張學(xué)輝 沈永杰 馬權(quán) 劉長(zhǎng)波 于洪亮

claudin蛋白是細(xì)胞間緊密連接的骨架蛋白，在細(xì)胞中的正常表達(dá)是穩(wěn)定細(xì)胞之間相互作用動(dòng)態(tài)平衡的前提條件。claudin蛋白的異常表達(dá)可破壞上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，并導(dǎo)致其功能受損，從而有利于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。本文擬就claudin蛋白與惡性腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展作一綜述，旨在了解claudin蛋白在腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展、浸潤和轉(zhuǎn)移中的作用，為探尋惡性腫瘤治療的新策略提供幫助。

claudin蛋白；惡性腫瘤；免疫治療

在正常機(jī)體中細(xì)胞間的黏附主要包括黏附連接和緊密連接，對(duì)維持上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞正常的結(jié)構(gòu)、功能起著非常重要的作用。其中緊密連接(tightjunction TJ) 由跨膜細(xì)胞粘附分子構(gòu)成，主要的跨膜蛋白為claudin和occludin，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖分化、維持細(xì)胞極性及滲透性調(diào)節(jié)等功能[1]。在多種腫瘤細(xì)胞中可以發(fā)現(xiàn)TJ數(shù)量、形態(tài)及滲透性的改變[2]。

1 Claudin蛋白概況

1998年，F(xiàn)uruse等人在對(duì)雞肝臟TJ完整的跨膜蛋白的研究中，得到了一種分子量為22 kDa的蛋白質(zhì)，并命名為claudin；1999年，Swisshen首先克隆出人類claudin-1基因。迄今為止，在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)有24種不同蛋白，其序列的一致性為12.5%～69.7%，分子量大約為20～27 kDa。

1.1Claudin的結(jié)構(gòu)與功能 Claudin家族成員每一種claudin分子均由四個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域組成，NH2-和COOH-端均位于細(xì)胞內(nèi)部，細(xì)胞膜外具有兩個(gè)長(zhǎng)度不等的環(huán)，可以和鄰近其他細(xì)胞的同種類型的環(huán)相接觸，如此構(gòu)成細(xì)胞間TJ，維持其特有的柵欄功能和屏障功能，保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[3]。當(dāng)機(jī)體的各種內(nèi)外因素引起claudin蛋白結(jié)構(gòu)改變時(shí)，TJ將遭到破壞，組織細(xì)胞通透性提高，屏障功能受到影響，進(jìn)一步引起多種疾病的發(fā)生[4]。

1.2Claudin的分布與調(diào)節(jié) Claudin主要表達(dá)或分布于上皮細(xì)胞相鄰面的胞膜上，構(gòu)成細(xì)胞間的緊密連接；還可沿基底細(xì)胞質(zhì)膜和上皮細(xì)胞形成側(cè)面分布。研究發(fā)現(xiàn)，在不同的組織器官中Claudin蛋白表達(dá)分布具有一定的特異性[5]，如claudin-3的mRNA在肺臟和肝臟中大量表達(dá)，而在腎臟和睪丸中表達(dá)較少。claudins蛋白家族成員也可在多個(gè)組織中同時(shí)表達(dá)，如腎臟中同時(shí)表達(dá)claudin-4、8，肝臟中同時(shí)表達(dá)claudin-1、2、3，而claudin-2、5分別在腎臟和肺臟中高表達(dá)。

TJ分子結(jié)構(gòu)完整性的維持受到多種因素的調(diào)節(jié)，許多胞質(zhì)信號(hào)分子聚集在TJ復(fù)合物上并參與信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)以調(diào)控TJ的形成和分解[6-8]。Claudin蛋白主要通過蛋白激酶A(PKA)或蛋白激酶C(PKC)磷酸化以絲氨酸、蘇氨酸等為主的氨基酸而調(diào)節(jié)細(xì)胞連接處的滲透性[9]。Claudin磷酸化后，影響TJ的形成，使其對(duì)某些物質(zhì)的滲透性增加，降低屏障功能，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，營養(yǎng)因子和其他生長(zhǎng)因子擴(kuò)散[10]。

2 Claudin在腫瘤中的表達(dá)

癌組織形成的主要特征是TJ的破壞、粘附性消失、細(xì)胞獲得侵襲性和正常分化的缺失。Claudin的異常表達(dá)將破壞上皮滲透屏障，使細(xì)胞極性喪失，造成細(xì)胞間黏附力下降，導(dǎo)致多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

2.1乳腺癌 在多種乳腺癌細(xì)胞系和原發(fā)性乳腺癌中claudin-1和claudin-7 在mRNA和蛋白質(zhì)水平均顯著降低。有研究發(fā)現(xiàn)[11]，claudin-1表達(dá)下調(diào)能導(dǎo)致乳腺上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化；反之，claudin-1本身的再表達(dá)可引起人類乳腺癌細(xì)胞系中的細(xì)胞凋亡。Morohashi等[12]證實(shí)，與原發(fā)性乳腺癌相比，復(fù)發(fā)性乳腺癌中claudin-1表達(dá)明顯下降，下降的程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多少相關(guān)。在侵襲性導(dǎo)管癌中，claudin-7表達(dá)均顯著低于正常乳腺上皮，且在高級(jí)別浸潤性導(dǎo)管癌中表達(dá)缺失，并常常伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生[13]，故claudin-7可能在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中起到重要的作用。Kominsky等[14]通過基因表達(dá)分析顯示與正常乳腺上皮細(xì)胞相比，乳腺癌組織中claudin-3和claudin-4在mRNA和蛋白水平均過表達(dá)。另外，claudin-3和claudin-4 是產(chǎn)氣莢膜桿菌外毒素(fragment of Clostridium perfringensenterotoxin，CPE) 的受體，claudin-3和claudin-4與其受體結(jié)合后，通過胞膜穿透作用能夠使細(xì)胞溶解壞死。在claudin-3和claudin-4高表達(dá)的癌組織中，CPE有望成為治療乳腺癌的一種創(chuàng)新性的方法。

2.2女性生殖系統(tǒng)腫瘤 目前大量研究表明，多種上皮性惡性腫瘤中都存在claudin高表達(dá)狀態(tài)，其機(jī)制可能與緊密連接結(jié)構(gòu)和功能破壞有關(guān)。Agarwal等[15]研究發(fā)現(xiàn)claudin-3、4在卵巢癌細(xì)胞中的高表達(dá)可顯著增加癌細(xì)胞的侵襲力和生存力，這種作用可能與基質(zhì)金屬蛋白酶-2 (MMP-2) 的活性增強(qiáng)有關(guān)。從而推測(cè)claudin-3、claudin-4高表達(dá)可能在卵巢組織癌變過程中起到促進(jìn)作用。同時(shí)，有研究表明[16]，claudin-3、4在正常增生期子宮內(nèi)膜進(jìn)展至子宮內(nèi)膜癌過程中的表達(dá)呈遞增趨勢(shì)，并且與肌層浸潤有關(guān)，說明claudin-3、4的高表達(dá)可能會(huì)促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生和發(fā)展。

Seo等[17]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)claudin-1、5、10在正常和/或卵巢癌組織中均有表達(dá)，應(yīng)用實(shí)時(shí)定量PCR分析表明claudin-1、5 mRNA在卵巢癌和正常卵巢中的表達(dá)無明顯差別，而claudin-10 mRNA在卵巢癌中的表達(dá)顯著高于在正常卵巢中的表達(dá)。由此說明claudin-10也有可能成為卵巢癌的標(biāo)志物。

claudin蛋白在正常的子宮頸鱗狀上皮的各層細(xì)胞中的表達(dá)存在不均一性，即claudin-2存在于基底層細(xì)胞，claudin-1、4、7存在于顆粒層和棘層細(xì)胞；宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅱ至Ⅲ級(jí)時(shí)，在整個(gè)上皮層中claudin-1、2、4、7高表達(dá)；并且顯著高于在原位癌或浸潤性癌組織中的表達(dá)[18]。而晚期claudin低表達(dá)也可能影響癌組織的浸潤和轉(zhuǎn)移。

2.3消化系統(tǒng)腫瘤 近年來，學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)claudin家族蛋白與消化系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系尤為緊密，在食道癌中，無論是患者的組織還是細(xì)胞系都發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子Twist1 和claudin-4 的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，這說明Twist1 下調(diào)了claudin-4 的表達(dá)，而低表達(dá)的claudin-4 與食道癌的低分化密切相關(guān)[19]。Claudin-2 在大腸癌中表達(dá)與Dukes 分期和分化程度有關(guān)[20]。Yoon等[21]研究發(fā)現(xiàn)Claudin-1 過表達(dá)可增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)的表達(dá)和活性，這是人肝細(xì)胞癌腫瘤細(xì)胞獲得侵襲能力的關(guān)鍵因素。Jakab 等[22]在對(duì)犬低分化結(jié)直腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)，Claudin-1、Claudin-4 蛋白表達(dá)于癌上皮及隱窩，呈強(qiáng)陽性，與腫瘤低分化浸潤、分子表達(dá)可引起瘤細(xì)胞黏附分離、細(xì)胞浸潤、促進(jìn)轉(zhuǎn)移相關(guān)。同時(shí)，Nemeth等[23]證實(shí)Claudin-1在甲狀腺癌中的表達(dá)升高。

在胃腺癌研究中發(fā)現(xiàn)，claudin-1在低分化腺癌中的表達(dá)低于高、中分化腺癌中的表達(dá)，而在已侵及固有肌層和腹壁或淋巴轉(zhuǎn)移的腺癌中表達(dá)明顯高于僅侵及黏膜和黏膜下層，而無淋巴轉(zhuǎn)移的腺癌[24]。此外，在胃癌中claudin-1、3、4的表達(dá)較正常組織增高，claudin-1通過增加RUNX3 的轉(zhuǎn)錄而抑制胃腫瘤的發(fā)生[25]。

2.4其他惡性腫瘤 Claudin蛋白除了在乳腺癌、女性生殖系統(tǒng)腫瘤及消化系統(tǒng)腫瘤中異常表達(dá)外，在前列腺癌、腎癌、膀胱癌中的表達(dá)也是下調(diào)的，而在淋巴瘤中，claudin-1、5、7均不表達(dá)。研究顯示[26]，80%以上的膀胱上皮癌表達(dá)claudin-1、3、4、7，并且與腫瘤的分級(jí)相關(guān)。在肺鱗狀細(xì)胞癌claudin-1呈陽性表達(dá)，而claudin-5的表達(dá)呈陰性，肺腺癌中Claudin-5的表達(dá)呈陽性，claudin-1表達(dá)陰性，并證實(shí)claudin-1對(duì)肺腺癌的轉(zhuǎn)移具有抑制作用，其表達(dá)減少促進(jìn)了腫瘤的轉(zhuǎn)移[27]。最近一些研究發(fā)現(xiàn)，吸煙可改變Claudin 蛋白mRNA 的合成從而導(dǎo)致緊密連接通透性的變化，最終可導(dǎo)致肺癌的發(fā)生[28]。

3 Claudin在腫瘤方面的應(yīng)用

3.1腫瘤的鑒別及診斷方面 不同腫瘤組織中claudin表達(dá)不同，因此推測(cè)claudin可以作為許多腫瘤的分子標(biāo)記物，有望用于腫瘤的早期診斷及鑒別。如claudin-3和claudin-4在乳腺癌、卵巢癌、大腸癌、腸型胃癌等癌組織中表達(dá)較高，可用與早期診斷，而這兩種分子較少在彌漫型胃癌中表達(dá)的特點(diǎn)則有利于彌漫型胃癌的早期鑒別[29]。claudin-5由于只在血管肉瘤及良性脈管腫瘤中表達(dá)，所以也可作為這兩種癌癥的標(biāo)記物。另外，Tan等[30]利用具有明顯不同的生長(zhǎng)方式和侵襲轉(zhuǎn)移能力的胰腺癌細(xì)胞PC-1.0和PC-1細(xì)胞進(jìn)行cDNA微陣列分析，結(jié)果表明claudin-23是一種與胰腺癌侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的因子之一；從而認(rèn)為claudin-23可作為判斷胰腺癌轉(zhuǎn)移的標(biāo)記物。Rendon-Huerta 等[31]發(fā)現(xiàn)claudin-7 主要在彌漫型胃癌中表達(dá)，claudin-9 主要在腸型胃癌中表達(dá)。Claudin-5 主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞中有高表達(dá)，因此可在血管肉瘤及良性脈管腫瘤中用作腫瘤表達(dá)分子標(biāo)記，還可以作為抗血管生成治療的新靶點(diǎn)。因此，在區(qū)分claudin蛋白在不同的癌癥中的表達(dá)情況，對(duì)于腫瘤的診斷和鑒別方面具有重要意義。

3.2腫瘤的治療及預(yù)后方面 在腫瘤治療等臨床應(yīng)用方面，claudin蛋白家族也具有廣泛的前景。claudin-3、claudin-4是產(chǎn)氣莢膜梭菌(CPE)的受體，CPE與這兩種受體特異性結(jié)合后，可通過細(xì)胞膜，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生溶解壞死。如在前列腺癌細(xì)胞系中claudin-4 圍繞整個(gè)細(xì)胞膜分布，但在正常前列腺細(xì)胞系中claudin-4 卻只分布在緊密連接處，使用CPE 破壞了前列腺癌細(xì)胞，但正常前列腺細(xì)胞卻不會(huì)受到損害[32]。Saeki等[33]嘗試用CPE治療一種claudin-4高表達(dá)的腫瘤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)CPE治療后，瘤細(xì)胞發(fā)生特異性廣泛性的壞死，且呈劑量依賴性。另外，由于claudin蛋白都是跨膜蛋白，針對(duì)其存在的兩個(gè)特異的胞外環(huán)設(shè)計(jì)cluadin抗體，應(yīng)用這一抗體來識(shí)別claudins分子的胞外環(huán)，從而發(fā)揮降低claudin的表達(dá)，繼而達(dá)到治療腫瘤的目的，如人類免疫球蛋白G1(IgG1)抗體已開始用于乳腺癌、雞單克隆抗體用于claudin-1、3、4高表達(dá)腫瘤的治療研究等。

此外，Claudins對(duì)判斷腫瘤預(yù)后亦具有參考價(jià)值，在多種上皮性惡性腫瘤中claudin表達(dá)程度與瘤細(xì)胞分化程度和侵襲力有關(guān)。如在口腔鱗癌中Claudin-7的表達(dá)減少與臨床級(jí)別和術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)，這種差異性可作為判斷口腔鱗癌預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)[34]。Matsuda 等[35]在胃型大腸癌的免疫組化分析時(shí)指出，Claudin-18 與結(jié)腸癌患者低生存率相關(guān)，并與胃型腸癌有關(guān)。Song 等[36]分析claudin-4 在食管鱗癌中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)下調(diào)與腫瘤分化程度、浸潤深度、淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)，可作為提示食管鱗癌預(yù)后的重要生物指標(biāo)。Kim等試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與正常卵巢組織相比，卵巢上皮腫瘤組織中claudin-7 表達(dá)明顯上調(diào)，并且原發(fā)腫瘤中高表達(dá)claudin-7 則提示患者生存幾率較小和對(duì)以鉑為基礎(chǔ)的化療敏感性較小[37]；表明claudin-7 在卵巢上皮腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，并可做為卵巢上皮腫瘤預(yù)后的獨(dú)立評(píng)價(jià)因素。

4 展望

腫瘤的發(fā)生是多因素多步驟的過程，綜上可知，claudin蛋白家族與腫瘤關(guān)系密切，其異常表達(dá)可引起上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞、功能受損，細(xì)胞膜緊密連接受損，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞的凝聚力降低、分化變差及侵襲性增加。因此，claudin蛋白已成為當(dāng)前腫瘤發(fā)病機(jī)制、診斷和治療研究中的熱點(diǎn)。然而，claudin蛋白家族中不同成員的結(jié)構(gòu)、功能的特異性及其與細(xì)胞內(nèi)、外其他物質(zhì)之間的相互作用關(guān)系、調(diào)節(jié)機(jī)制等尚未完全明了，claudin在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中所起的具體作用仍存在分歧，確切的發(fā)病機(jī)制也有待進(jìn)一步研究。

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163000 大慶油田總院肛腸科(張學(xué)輝 沈永杰),呼吸科(馬權(quán) 劉長(zhǎng)波),普外科(于洪亮)

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