劉 爽 霍 紅

遼寧省錦州市婦嬰醫(yī)院產三科，遼寧錦州 121001

妊娠不足28周，胎兒體重不足1 000 g而終止者，稱為流產；連續(xù)2次及2次以上的自然流產稱為復發(fā)性自然流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）[1]，發(fā)病率各家報道不一，占妊娠總數的1%～5%。RSA病因復雜，孕婦黃體功能不全、甲狀腺功能低下、染色體異常、自身免疫等為早期流產常見原因，先天性子宮畸形、子宮發(fā)育異常、宮腔粘連、子宮肌瘤等則是晚期流產的常見原因。隨著現代醫(yī)學的迅猛發(fā)展以及多學科的交叉發(fā)展，對RSA的發(fā)病機制不斷有新的認識，以下對復發(fā)性自然流產的病因學研究進展做一綜述。

1 解剖因素

解剖因素是最早被發(fā)現的原因，既包括各種先天性子宮畸形、宮頸功能發(fā)育障礙等先天性疾病，同時也包括子宮肌瘤、宮腔內粘連、宮頸息肉的后天性疾病。具體機制主要有以下幾個方面：（1）血供不足。大部分發(fā)育異常的子宮血供都要比正常的少，尤其在妊娠后血供更加不足，子宮供血不良造成妊娠后蛻膜形成不良，進而影響胎兒發(fā)育成長而導致流產。（2）宮腔空間狹小。各種原因造成的子宮宮腔空間狹小，妊娠后隨著宮腔壓力逐步增大，易發(fā)生流產，常見到有單角子宮、宮腔粘連等。（3）宮頸功能障礙。發(fā)育異常的子宮大多同時伴有宮頸功能障礙，極易發(fā)生中孕期反復流產。同時部分宮頸功能不全患者宮頸肌肉組織與結締組織比例嚴重失衡，也造成RSA的發(fā)生。但在臨床工作中常常發(fā)現許多孕婦存在子宮畸形，但這些孕婦多能實現孕足月，并通過自然分娩或剖宮產術得到順利生產，因此不少國內外學者一致認為即使有子宮畸形的婦女不一定有生殖問題，這一比例約占50%[2]。

2 內分泌因素

內分泌因素涉及多種激素，包括血清孕酮、血清雌二醇、促卵泡成熟素、黃體生成激素、雄激素、催乳素等。血清孕酮水平低下是習慣性流產的主要內分泌因素；雌二醇主要由卵泡、黃體分泌，排卵前由卵泡分泌的雌二醇減少，致使子宮內膜發(fā)育緩慢，排卵后，由卵泡轉化的黃體分泌雌二醇功能仍未得到較好改善，致使孕激素不能充分作用于子宮內膜，更加重了子宮內膜發(fā)育不良，胚胎著床阻礙而導致流產；促卵泡成熟素主要功能是促進卵泡成熟和發(fā)育，RSA患者常表現為卵泡早期和中期促卵泡成熟素水平較低，這種促卵泡成熟素水平低下可能與黃體生成素釋放激素分泌異常有關；黃體生成激素的主要作用是在促卵泡成熟素的協同下促使排卵，形成黃體并分泌孕激，可因排卵前雌激素分泌不足，致黃體發(fā)育不良而過早萎縮。黃體發(fā)育不全時，則分泌功能欠佳，使孕酮分泌量不足。由于孕期不足，往往形成早期流產。此外高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合征、高胰島素血癥、糖尿病、子宮內膜異位癥、甲狀腺疾病等疾病引起的內分泌改變也是引起復發(fā)性流產的重要因素，主要機制是影響下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，表現為孕激素及其代謝產物異常分泌，從而引起早期流產發(fā)生[3]。

3 遺傳學因素

在遺傳學因素中染色體異常是RSA最為常見的誘發(fā)因素。妊娠2個月而發(fā)生的自然流產者中，約有50%的胚胎有染色體異常。RSA患者染色體異常主要包括數量異常及結構異常，比較常見的染色體結構異常通常是易位和倒位，包括平衡易位和臂間倒位，而數量異常。染色體異常除由雙親雙方染色體異常直接遺傳給胚胎外，還可能是父母雙方染色體正常，但其生殖細胞或形成的受精卵受到各種內外致畸因素的干擾，影響正常的細胞分裂，致使胚胎染色體異常，不能繼續(xù)正常發(fā)育，造成胚胎流產。

4 感染因素

生殖道微生物感染是導致流產的重要因素之一。微生物經上行或血行途徑感染子宮內膜、胎膜、羊水或胎兒而導致流產。比較常見的有人巨細胞病毒、弓形蟲、沙眼衣原體；此外解脲支原體、李斯特氏菌、微小病毒B19、蒼白螺旋體、風疹病毒及人免疫缺陷病毒也可經上行或血行性傳播感染子宮內膜，或傳給胎兒造成流產[4]。研究表明生殖道上行性感染大部分發(fā)生在妊娠3個月以前，妊娠超過3個月，隨著妊娠時間逐步延長，由于胎膜的屏障保護作用以及羊水抗感染作用逐步增加而使逆行性感染逐步減弱。

5 免疫因素

隨著現代醫(yī)學的迅猛發(fā)展及相關學科的交叉發(fā)展，對RSA的發(fā)病機制有了新的認識。越來越多的研究發(fā)現，RSA發(fā)病與免疫因素關系密切，大約有50%的RAS與免疫因素有關[5]。從免疫學角度來講，流產是母體和胎兒之間發(fā)生免疫排斥反應所致。目前，由免疫因素引起的RSA主要分自身免疫型和同種免疫型兩大類。

5.1 自身免疫型

自身免疫是機體免疫系統(tǒng)針對自身抗原或致敏的淋巴細胞識別并發(fā)生反應產生自身抗體而發(fā)生的免疫應答反應。自身免疫型RSA最常見的自身抗體是抗磷脂抗體，主要包括狼瘡抗凝因子和抗心磷脂抗體。Rand JH[6]提出抗心磷脂抗體主要通過干擾胎盤，羊膜的形成和發(fā)育而導致RSA。此外，抗子宮內膜抗體可與子宮內膜中的靶抗原結合，發(fā)生抗原子宮內膜反應，激活抗體系統(tǒng)，補體的活化可引起子宮內膜的免疫病理損傷，干擾、妨礙受精卵的植入和胚胎的發(fā)育，最終導致不孕和流產；抗精子抗體能夠降低精子的活力，減弱精子穿透宮頸黏液和透明帶的能力，干擾精子受精及胚囊植入造成流產；腫瘤壞死因子α主要由激活的巨噬細胞產生，參與正常妊娠過程中的多種生物學功能調節(jié)[7]，異常分泌的腫瘤壞死因子α可刺激巨嗜細胞和羊膜細胞產生前列腺素類物質進而干擾凝血系統(tǒng)，引起胎盤血栓形成，損壞蛻膜血管；抗甲狀腺抗體升高，會導致妊娠時抗甲狀腺抗體對胎盤反應性增高，導致胎盤功能降低，流產風險增加。

5.2 同種免疫型

20世紀80年代對同種免疫型RSA的研究主要集中在封閉抗體上。封閉抗體存在于正常孕婦的血清中，是一種具有特異性的IgG抗體，它能夠抑制淋巴細胞反應，封閉母體淋巴細胞對滋養(yǎng)層的細胞毒作用，防止輔助T細胞識別胎兒抗原，并可阻止母親免疫系統(tǒng)對胚胎的攻擊[8]。封閉抗體陰性的母體對胚胎之父系抗原識別異常而產生免疫低反應性，導致母體封閉抗體和保護性抗體缺乏，引起細胞免疫及體液免疫異常，使得胚胎遭受異常免疫系統(tǒng)的攻擊而造成的流產。

近幾年研究熱點集中在炎癥細胞及其細胞因子構成的復雜炎癥反應上。

5.2.1 T細胞及細胞因子 子宮蛻膜T細胞散在分布于子宮基膜、血管、內皮等處，其數量在整個月經周期是穩(wěn)定的。妊娠過程中，胎兒視為母體的半同種移植物，母胎界面的免疫處于抑制狀態(tài)才能維持正常妊娠，生殖免疫學家的認為妊娠期母體T細胞反應被抑制以阻止排斥反應[9]。根據產生細胞因子的不同，T細胞分為Th0、Th1、Th2和Th3共4種亞群。Th1、Th2是參與妊娠過程的主要亞群，Th1主要功能是促進巨噬細胞產生強烈的遲發(fā)型超敏反應，造成炎癥和組織損傷，抑制胚胎著床，同時抑制滋養(yǎng)細胞生成，不利于妊娠維持；Th2主要功能是介導體液免疫反應，促進抗體形成，抑制免疫炎癥，減少過度損傷，有利于胚胎著床及發(fā)育。Wegmann TG等[10]首次提出妊娠是以Th2型細胞因子為主的生理現象，蛻膜組織中的Th1/Th2對正常妊娠的維持起著重要作用，當這一比值向Th1偏離時，則可能損傷胎盤滋養(yǎng)細胞和胎兒，導致流產發(fā)生，稱為“Th1/Th2偏離”。5.2.2自然殺傷（NK）細胞 妊娠早期，蛻膜中出現大量NK細胞，主要分布在著床部位周圍。Trundley A等[11]根據實驗發(fā)現妊娠20周后NK細胞的數量開始明顯下降，直至孕晚期完全消失。根據細胞膜表面標記，可將NK細胞分為兩個亞型：CD+56CD-16，另一類為CD+56CD+16，其中CD+56CD-16占大多數，超過90%，前者有免疫抑制和免疫營養(yǎng)作用，對胚胎起免疫防護和營養(yǎng)作用，后者含有溶細胞顆粒，對胚胎起免疫殺傷和排斥作用。因此，NK細胞殺傷活性增強可能是RSA的發(fā)病原因之一[12]。

6 其他因素

研究發(fā)現，血糖控制不佳的患者，妊娠時增加了流產的概率；另外，同型半胱氨酸癥、葉酸或維生素B12缺乏與RSA關系密切；隨著人類社會已經進入了生物-心理-社會新的醫(yī)學模式，同時醫(yī)學和心理學等學科的不斷發(fā)展，在健康和疾病問題上，要同時考慮生物的、心理的以及社會的各種因素的綜合作用，越來越多的復發(fā)性流產被證實與精神心理因素密切相關。

7 展望

RSA的病因復雜，很多發(fā)病機制還不明確，尤其某些反復流產病例根據現在掌握的知識和技術還無法查明其發(fā)病原因。隨著現代醫(yī)學的不斷發(fā)展，特別是現代分子細胞技術的長足進步，對RSA的病因學研究會更加深入。今后免疫型RSA將是研究重點，研究從各免疫職能細胞之間的相互作用、各免疫職能細胞與滋養(yǎng)細胞的相互作用以及神經-內分泌調控網絡對各免疫職能細胞的調節(jié)等方面著手，探討同種免疫型RSA的發(fā)病機制。

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