王懿釩 殷躍輝

466000 河南省周口市中心醫(yī)院

·綜述·

新型口服抗凝藥物在房顫治療及預后方面的研究進展

王懿釩 殷躍輝

華法林是防治房顫卒中最有效抗凝藥物。出血、頻繁監(jiān)測INR值等缺點限制了華法林臨床使用率。新近一些新型口服抗凝藥物的研究不斷涌現(xiàn)，許多研究結(jié)果表明這些新型口服抗凝藥物在預防卒中的作用中不劣于華法林，且出血風險可能較華法林低，故有望取代華法林這一傳統(tǒng)抗凝藥。本文系統(tǒng)回顧近年有關口服抗凝藥的相關研究，并將這些研究進展綜述如下。

心房顫動；口服抗凝藥；直接凝血酶抑制劑

心房顫動是臨床上最常見的心律失常之一，且房顫是腦卒中的獨立危險因素，可增加腦卒中的風險[1]。維生素K拮抗劑之一華法林較阿司匹林在預防房顫腦卒中方面有更好的療效，但它的使用有一定的局限性，①抗凝治療窗口窄，較小劑量也可能會導致血栓或出血。②頻繁監(jiān)測國際標準化比率(international normalized ratio，INR)并使其維持在一定的治療窗內(nèi)(通常為2.0～3.0)。因此，至少有1/3的房顫患者未行華法林治療，或治療剛開始就因其副作用而提前終止[2]。因此，我們應該尋求更好的抗血栓形成藥物。

1 新型抗凝藥物

1.1達比加群 新型口服直接凝血酶抑制劑，其絕對生物利用度為6.5%，約80%以原型通過腎臟排除，血清的清除半衰期為12～17 h。RE-LY研究是達比加群在房顫患者預防腦卒中的大規(guī)模前瞻性、隨機臨床研究[3]，該實驗選取了18113位心房顫動患者，選用兩種劑量的達比加群(110 mg，2次/d和150 mg，2次/d)和華法林(嚴格將INR控制在2.0～3.0間)對房顫患者的療效作比較，并同時評估安全性。該實驗主要終點為腦卒中或全身性栓塞事件。該研究歷時2年，達比加群(110 mg，2次/d)組在防止腦卒中或全身性栓塞事件與華法林組相當，但其大出血的發(fā)生率更低。達比加群(150 mg，2次/d)組在防止腦卒中或全身性栓塞事件上較華法林發(fā)病率顯著降低，且不增加大出血事件的風險率。

1.2利伐沙班 新型小分子制劑，為口服的Xa因子直接抑制劑，對游離或結(jié)合的Xa因子均具有高度的抑制作用，同時無需AT III介導[4]，它的生物利用度為80%。利伐沙班約1/3通過腎臟代謝，故在腎功能不全患者使用時需謹慎[5]。ROCKET AF研究作為一項前瞻性、隨機、雙盲、多中心臨床實驗，歷時約3年[6]，選取了14264名非瓣膜性心房顫動患者分別服用利伐沙班(20 mg，1次/d)或者華法林(嚴格將INR控制在2.0～3.0間)，旨在比較利伐沙班與華法林用于非瓣膜性房顫患者腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞預防的療效和安全性。本次研究的主要療效終點為腦卒中和全身性栓塞事件。研究結(jié)果表明利伐沙班在房顫患者中預防腦卒中和全身性栓塞事件的作用與華法林相比無明顯差異，利伐沙班可使腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞的風險下降約20%。在臨床大出血事件兩組無顯著差別，但在顱內(nèi)出血發(fā)生率和致命性出血發(fā)生率，利伐沙班組較華法林組均有顯著降低。

1.3阿哌沙班 新型口服的Xa因子直接抑制劑[7]，它的生物利用度約為50%，半衰期為9～14 h。阿哌沙班約25%通過腎臟代謝，余下75%通過肝臟代謝。ARISTOTLE研究是一項隨機、雙盲實驗，平均歷時1.8年[8]，納入了18201例房顫且至少合并一種腦卒中額外危險因素的患者，該實驗分阿哌沙班(5 mg，2次/d)與華法林(INR控制在2.0～3.0間)兩組，研究阿哌沙班與華法林上述患者中減少腦卒中或全身性栓塞事件預防的療效和安全性。主要終點為腦卒中或者全身性栓塞事件。研究顯示阿哌沙班組在預防腦卒中或全身性栓塞事件的發(fā)生率低于華法林組。大出血事件的發(fā)生率和死亡率方面，阿哌沙班組均低于華法林組。

2 小結(jié)和臨床運用

根據(jù)上述研究顯示，阿哌沙班、達比加群、利伐沙班較華法林都能更顯著的降低腦卒中的風險。在所有的臨床實驗研究中，達到初始療效終點的風險均降低。同時，上述三種藥物均可以顯著的降低大出血事件的風險。致死率的也是三種藥物研究共同關注的主題。阿哌沙班是第一個顯示能夠顯著降低各種原因死亡風險的抗凝藥物?，F(xiàn)有的研究也發(fā)現(xiàn)達比加群和利伐沙班相較于華法林，也有類似的趨勢。在RE-LY研究中，可以發(fā)現(xiàn)達比加群150 mg/d可以減少各種原因的死亡風險。相似的在ROCKET AF試驗中，利伐沙班同樣顯示了相同的趨勢。

3 展望

在預防房顫患者發(fā)生卒中方面，這些新的口服抗凝藥均為直接凝血酶的抑制劑，不再需要常規(guī)的凝血象監(jiān)測，均可固定劑量給藥。上述研究結(jié)果均鼓舞人心，這些藥物今后能否取代華法林？答案并不確定，因為即使在考慮常規(guī)INR監(jiān)測的成本后，這些藥物仍較華法林昂貴，且暫時沒有相應的拮抗劑，一旦出現(xiàn)出血事件，需考慮行輸血治療。雖然新型口服抗凝藥是很好的選擇，但華法林仍會繼續(xù)廣泛用于治療大部分房顫患者。隨著ENGAGE-AF TIMI48研究的結(jié)束，一種新的Xa因子抑制劑-依杜沙班的資料將獲得，至此之后，一個新的抗凝藥物將出現(xiàn)在房顫患者的面前，可能會再次革命性的改變目前房顫抗栓治療的現(xiàn)狀。

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作者單位：400010 重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院