王懿釩 殷躍輝

466000 河南省周口市中心醫(yī)院

·綜述·

新型口服抗凝藥物在房顫治療及預(yù)后方面的研究進(jìn)展

王懿釩 殷躍輝

華法林是防治房顫卒中最有效抗凝藥物。出血、頻繁監(jiān)測(cè)INR值等缺點(diǎn)限制了華法林臨床使用率。新近一些新型口服抗凝藥物的研究不斷涌現(xiàn)，許多研究結(jié)果表明這些新型口服抗凝藥物在預(yù)防卒中的作用中不劣于華法林，且出血風(fēng)險(xiǎn)可能較華法林低，故有望取代華法林這一傳統(tǒng)抗凝藥。本文系統(tǒng)回顧近年有關(guān)口服抗凝藥的相關(guān)研究，并將這些研究進(jìn)展綜述如下。

心房顫動(dòng)；口服抗凝藥；直接凝血酶抑制劑

心房顫動(dòng)是臨床上最常見(jiàn)的心律失常之一，且房顫是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[1]。維生素K拮抗劑之一華法林較阿司匹林在預(yù)防房顫腦卒中方面有更好的療效，但它的使用有一定的局限性，①抗凝治療窗口窄，較小劑量也可能會(huì)導(dǎo)致血栓或出血。②頻繁監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(international normalized ratio，INR)并使其維持在一定的治療窗內(nèi)(通常為2.0～3.0)。因此，至少有1/3的房顫患者未行華法林治療，或治療剛開(kāi)始就因其副作用而提前終止[2]。因此，我們應(yīng)該尋求更好的抗血栓形成藥物。

1 新型抗凝藥物

1.1達(dá)比加群 新型口服直接凝血酶抑制劑，其絕對(duì)生物利用度為6.5%，約80%以原型通過(guò)腎臟排除，血清的清除半衰期為12～17 h。RE-LY研究是達(dá)比加群在房顫患者預(yù)防腦卒中的大規(guī)模前瞻性、隨機(jī)臨床研究[3]，該實(shí)驗(yàn)選取了18113位心房顫動(dòng)患者，選用兩種劑量的達(dá)比加群(110 mg，2次/d和150 mg，2次/d)和華法林(嚴(yán)格將INR控制在2.0～3.0間)對(duì)房顫患者的療效作比較，并同時(shí)評(píng)估安全性。該實(shí)驗(yàn)主要終點(diǎn)為腦卒中或全身性栓塞事件。該研究歷時(shí)2年，達(dá)比加群(110 mg，2次/d)組在防止腦卒中或全身性栓塞事件與華法林組相當(dāng)，但其大出血的發(fā)生率更低。達(dá)比加群(150 mg，2次/d)組在防止腦卒中或全身性栓塞事件上較華法林發(fā)病率顯著降低，且不增加大出血事件的風(fēng)險(xiǎn)率。

1.2利伐沙班 新型小分子制劑，為口服的Xa因子直接抑制劑，對(duì)游離或結(jié)合的Xa因子均具有高度的抑制作用，同時(shí)無(wú)需AT III介導(dǎo)[4]，它的生物利用度為80%。利伐沙班約1/3通過(guò)腎臟代謝，故在腎功能不全患者使用時(shí)需謹(jǐn)慎[5]。ROCKET AF研究作為一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心臨床實(shí)驗(yàn)，歷時(shí)約3年[6]，選取了14264名非瓣膜性心房顫動(dòng)患者分別服用利伐沙班(20 mg，1次/d)或者華法林(嚴(yán)格將INR控制在2.0～3.0間)，旨在比較利伐沙班與華法林用于非瓣膜性房顫患者腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞預(yù)防的療效和安全性。本次研究的主要療效終點(diǎn)為腦卒中和全身性栓塞事件。研究結(jié)果表明利伐沙班在房顫患者中預(yù)防腦卒中和全身性栓塞事件的作用與華法林相比無(wú)明顯差異，利伐沙班可使腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)下降約20%。在臨床大出血事件兩組無(wú)顯著差別，但在顱內(nèi)出血發(fā)生率和致命性出血發(fā)生率，利伐沙班組較華法林組均有顯著降低。

1.3阿哌沙班 新型口服的Xa因子直接抑制劑[7]，它的生物利用度約為50%，半衰期為9～14 h。阿哌沙班約25%通過(guò)腎臟代謝，余下75%通過(guò)肝臟代謝。ARISTOTLE研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲實(shí)驗(yàn)，平均歷時(shí)1.8年[8]，納入了18201例房顫且至少合并一種腦卒中額外危險(xiǎn)因素的患者，該實(shí)驗(yàn)分阿哌沙班(5 mg，2次/d)與華法林(INR控制在2.0～3.0間)兩組，研究阿哌沙班與華法林上述患者中減少腦卒中或全身性栓塞事件預(yù)防的療效和安全性。主要終點(diǎn)為腦卒中或者全身性栓塞事件。研究顯示阿哌沙班組在預(yù)防腦卒中或全身性栓塞事件的發(fā)生率低于華法林組。大出血事件的發(fā)生率和死亡率方面，阿哌沙班組均低于華法林組。

2 小結(jié)和臨床運(yùn)用

根據(jù)上述研究顯示，阿哌沙班、達(dá)比加群、利伐沙班較華法林都能更顯著的降低腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。在所有的臨床實(shí)驗(yàn)研究中，達(dá)到初始療效終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)均降低。同時(shí)，上述三種藥物均可以顯著的降低大出血事件的風(fēng)險(xiǎn)。致死率的也是三種藥物研究共同關(guān)注的主題。阿哌沙班是第一個(gè)顯示能夠顯著降低各種原因死亡風(fēng)險(xiǎn)的抗凝藥物?，F(xiàn)有的研究也發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群和利伐沙班相較于華法林，也有類(lèi)似的趨勢(shì)。在RE-LY研究中，可以發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群150 mg/d可以減少各種原因的死亡風(fēng)險(xiǎn)。相似的在ROCKET AF試驗(yàn)中，利伐沙班同樣顯示了相同的趨勢(shì)。

3 展望

在預(yù)防房顫患者發(fā)生卒中方面，這些新的口服抗凝藥均為直接凝血酶的抑制劑，不再需要常規(guī)的凝血象監(jiān)測(cè)，均可固定劑量給藥。上述研究結(jié)果均鼓舞人心，這些藥物今后能否取代華法林？答案并不確定，因?yàn)榧词乖诳紤]常規(guī)INR監(jiān)測(cè)的成本后，這些藥物仍較華法林昂貴，且暫時(shí)沒(méi)有相應(yīng)的拮抗劑，一旦出現(xiàn)出血事件，需考慮行輸血治療。雖然新型口服抗凝藥是很好的選擇，但華法林仍會(huì)繼續(xù)廣泛用于治療大部分房顫患者。隨著ENGAGE-AF TIMI48研究的結(jié)束，一種新的Xa因子抑制劑-依杜沙班的資料將獲得，至此之后，一個(gè)新的抗凝藥物將出現(xiàn)在房顫患者的面前，可能會(huì)再次革命性的改變目前房顫抗栓治療的現(xiàn)狀。

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作者單位：400010 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院