陳慰慰 李增軍 徐忠法

1.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 濟(jì)南大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東濟(jì)南 250000；2.山東省腫瘤醫(yī)院外四科，山東濟(jì)南 250117；3.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院，山東濟(jì)南 250031

結(jié)直腸癌是國內(nèi)外常見的消化道腫瘤之一。近年來其發(fā)病率呈上升趨勢，以年均4.2%的速度遞增[1]。雖然外科手術(shù)長期以來都是治療直腸癌的主要治療手段，但是單純手術(shù)效果不盡人意。在全直腸系膜切除（total mesorectum excision，TME）的理念提出之前，直腸癌術(shù)后的局部復(fù)發(fā)概率高達(dá)50%[2]。近年，直腸癌新輔助放化療逐漸受到廣泛關(guān)注。新輔助治療包括新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NC）、新輔助放療（neoadjuvant radiotherpy，NR）和新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，NCR）。 隨著新輔助治療的應(yīng)用，其在降低直腸腫瘤局部復(fù)發(fā)率、提高保肛率、延長患者的生存期等方面效果顯著。目前，以5-氟尿嘧啶（5-FU）為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合放療已成為公認(rèn)的直腸癌新輔助治療的首選方案。

1 新輔助放化療的優(yōu)點(diǎn)及適應(yīng)證

1.1 新輔助放化療的優(yōu)點(diǎn)

NCR與傳統(tǒng)術(shù)后輔助治療相比較，有如下優(yōu)點(diǎn)：①患者對術(shù)前放化療耐受性好，毒副作用均小于術(shù)后放化療；②控制微小轉(zhuǎn)移灶，抑制因手術(shù)誘發(fā)的腫瘤增殖刺激，從而降低術(shù)后轉(zhuǎn)移發(fā)生率[3]；③術(shù)前腫瘤的血液供應(yīng)及淋巴系統(tǒng)未受損傷，化療藥物因在腫瘤局部濃度較高而可起到對腫瘤細(xì)胞更強(qiáng)的殺傷作用；④可實(shí)現(xiàn)術(shù)前腫瘤“降期”、“降體積”，部分腫瘤可達(dá)完全病理學(xué)緩解（pathologic complete response，pCR），從而提高根治性切除率和保肛率；⑤術(shù)后腫瘤被纖維瘢痕包裹，處于相對缺氧的狀態(tài)，放療敏感性下降，而術(shù)前的新輔助放療可提高腫瘤組織對放療的敏感性；⑥術(shù)后部分小腸降入盆腔發(fā)生粘連固定，術(shù)后放療過程中受到反復(fù)照射而發(fā)生損傷，且易出現(xiàn)放射性腸炎。而術(shù)前小腸未降至盆底，可明顯較少盆底粘連及放射性小腸損傷的發(fā)生率[4]。

1.2 新輔助放化療的適應(yīng)證

2010年NCCN指南第一版指出，對于大部分Ⅱ期（淋巴結(jié)陰性，腫瘤穿透腸壁肌層）和Ⅲ期（淋巴結(jié)陽性，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）直腸癌病例，推薦進(jìn)行新輔助放療或新輔助放化療，推薦以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療與放療同期連用[5]。美國結(jié)直腸外科醫(yī)師協(xié)會（American Society Colon＆Rectal Surgeons，ASCRS）治療規(guī)范中提出，對Ⅱ和Ⅲ期的直腸癌推薦使用新輔助化療加盆腔放療。而針對同時(shí)性轉(zhuǎn)移灶（即M1）的可切除患者，如果其病變切除后預(yù)計(jì)局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，可以進(jìn)行術(shù)前新輔助放化療[6]。

2 新輔助放化療常用藥物

雖然新輔助放療具有腫瘤降期、提高保肛率及降低局部復(fù)發(fā)率等作用，但對于控制腫瘤全身性散播無任何意義。而聯(lián)合應(yīng)用全身性化療既可控制腫瘤的遠(yuǎn)行轉(zhuǎn)移、播散，也可起到放療增敏的效果，在新輔助治療中具有不可或缺的地位。相比單純放療而言，術(shù)前聯(lián)合應(yīng)用放化療的急性毒性反應(yīng)略有增加，但有研究表明，因術(shù)前患者的耐受性及依從性良好，對手術(shù)無顯著影響[7]。

新輔助化療的傳統(tǒng)方案為5-FU單藥化療，近年，新一代化療藥物如希羅達(dá)（卡培他濱，Xeloda）、亞葉酸鈣（Leucovorin，LV）、奧沙利鉑（Oxaliplatin）和伊立替康（Irinotecan，CPT-11）等出現(xiàn)，使新輔助治療后pCR率由9%～29%進(jìn)一步提高至 19%～37%[8]。

2.1 希羅達(dá)（卡培他濱，Xeloda）

希羅達(dá)是一種口服氟尿嘧啶氨基甲酸酯類藥物，其可在人體內(nèi)通過胸苷磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）轉(zhuǎn)化為5-FU從而發(fā)揮抗腫瘤作用。由于腫瘤細(xì)胞中TP含量遠(yuǎn)高于正常組織，因此希羅達(dá)對腫瘤細(xì)胞具有高選擇性。研究證實(shí)放療可上調(diào)TP在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)，所以希羅達(dá)與放療二者存在協(xié)同作用。近期我國的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在直腸癌新輔助治療中口服希羅達(dá)聯(lián)合放療能達(dá)到腫瘤降期、提高手術(shù)切除率及保肛率[9]。2012年NCCN指南指出：Ⅱ/Ⅲ期直腸癌術(shù)前同步放化療首選卡培他濱或靜脈輸注5-FU聯(lián)合放療[10]。

2.2 奧沙利鉑（Oxaliplatin）

奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥物，其作用機(jī)理是將DNA作為靶點(diǎn)，破壞DNA復(fù)制，造成腫瘤細(xì)胞凋亡，具有比傳統(tǒng)卡鉑和順鉑更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，同時(shí)具有放療增敏性。Martijnse等[11]在一項(xiàng)研究中指出在新輔助放化療中將奧沙利鉑（Oxaliplatin）與5-FU和亞葉酸鈣（LV）或希羅達(dá)聯(lián)合應(yīng)用獲得了較高的pCR率。

2.3 伊立替康（CPT-11）

伊立替康為一種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，其與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ形成穩(wěn)定復(fù)合物，特異性抑制DNA重連步驟，引起DNA單鍵斷裂而造成不可逆損傷。伊立替康聯(lián)合5-FU的新輔助化療方案使CR率達(dá)22%，并初步顯示出抑制遠(yuǎn)行轉(zhuǎn)移的優(yōu)勢[12]。

2.4 靶向藥物

新型靶向藥物正逐漸進(jìn)入人們的視野，部分前期試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，分子靶向藥物可增強(qiáng)放化療療效，將其應(yīng)用于進(jìn)展期直腸癌的新輔助放化療逐漸成為研究的熱點(diǎn)，例如表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑西妥昔單抗及血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑貝伐珠單抗。西妥昔單抗對于K-ras基因野生型的直腸癌患者有較好的治療效果。Buzaid等[13]采用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康的治療模式，對某些接受單一藥物治療失敗的結(jié)直腸患者進(jìn)行治療，疾病控制率可達(dá)56%，且具有不良反應(yīng)少、安全性高等優(yōu)點(diǎn)。有報(bào)道稱，貝伐珠單抗與卡培他濱與5-FU聯(lián)合應(yīng)用可獲得滿意的病理緩解率，且沒有增加急性毒性作用[14]，這些新型靶向藥物在新輔助治療中的應(yīng)用正在進(jìn)一步研究中。

3 新輔助放療方案

目前新輔助放療方案多采用以下兩種：①短療程放療方案：總劑量 25 Gy，每日 5 Gy，連續(xù)5 d，1周以后手術(shù)，該方案由瑞典直腸癌研究提出[15]。短療程放療方法簡便，不明顯延遲手術(shù)，患者有良好的依從性，可控制術(shù)后局部復(fù)發(fā)，但卻不能實(shí)現(xiàn)腫瘤降級降期。由于放療結(jié)束后短期即行手術(shù)，腫瘤未能充分萎縮，所以不明顯提高根治性切除率和保肛率，且易合并神經(jīng)放射性損害及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率[16]，例如：術(shù)中出血、會陰部切口愈合不良、吻合口瘺及排便控制功能恢復(fù)不佳等。②長療程放療：通?？倓┝繛?5～50 Gy，每日劑量 1.8～2.0 Gy，持續(xù) 5 周，放療結(jié)束后 4～8周進(jìn)行手術(shù)。經(jīng)研究證實(shí)，該方案能有效實(shí)現(xiàn)腫瘤縮小和降期，提高局部控制率、保肛率和長期生存率。然而，對于腫瘤放療不敏感的患者，長程放療卻在一定程度上延誤了手術(shù)時(shí)機(jī)[17]。以上兩種方案各有利弊，孰優(yōu)孰劣尚存爭議，尋求預(yù)測新輔助治療的敏感性指標(biāo)需要將來進(jìn)一步的研究和探討。

4 新輔助放化療療效

4.1 有效控制術(shù)后淋巴轉(zhuǎn)移

有學(xué)者研究報(bào)道，新輔助放化療后患者的直腸系膜內(nèi)淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移率為23.5%，坐骨直腸窩轉(zhuǎn)移病例數(shù)占總病例數(shù)的4.8%；而未接受新輔助放化療患者的直腸系膜內(nèi)淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移率為34.9%，坐骨直腸窩轉(zhuǎn)移病例數(shù)占總病例數(shù)的13.0%[18]。Habr等[19]研究指出在新輔助放化療后術(shù)后標(biāo)本中淋巴結(jié)總數(shù)和陽性率均有明顯降低。由此可見，直腸癌的新輔助治療有效控制了術(shù)后淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，改善了預(yù)后。

4.2 提高根治性切除率

新輔助放化療可實(shí)現(xiàn)術(shù)前腫瘤“降期”、“降級”，部分腫瘤可達(dá)pCR，從而提高根治性切除率。Machiels等[20]報(bào)道，術(shù)前聯(lián)合應(yīng)用放化療后，手術(shù)根治性切除可達(dá)60%～89%；Saignsa等[21]對128例T3～T4期直腸癌患者的新輔助放化療研究發(fā)現(xiàn)，pCR高達(dá)25%。

4.3 提高保肛率

新輔助治療使腫瘤體積縮小，腫瘤下緣與肛緣的距離增加，為保肛手術(shù)的成功實(shí)施提供了更多的機(jī)會。國外最近的一項(xiàng)研究表明，經(jīng)過新輔助化療，117例局部進(jìn)展期的直腸癌患者中，62%的患者達(dá)到不同程度的腫瘤降期，并使腫瘤距肛緣小于6 cm的直腸癌患者中，超過40%的患者可施行保肛手術(shù)[22]。Osti等[23]的研究顯示術(shù)前應(yīng)用長程放療+以5-FU為基礎(chǔ)的化療，可使75%原本失去保肛機(jī)會的患者重新獲得保肛機(jī)會。

4.4 降低局部復(fù)發(fā)率

降低直腸癌的局部復(fù)發(fā)率是直腸癌新輔助治療值得肯定的效果之一。1997年瑞典一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)首次證明術(shù)前短程放療聯(lián)合手術(shù)治療較單純手術(shù)組可顯著降低5年復(fù)發(fā)率及總存活率[7]。荷蘭研究比較了術(shù)前放療聯(lián)合TME手術(shù)與直接TME手術(shù)之間的效果，局部復(fù)發(fā)率為2.4%比8.2%[24]。而近期一項(xiàng)研究表明，術(shù)前放化療加術(shù)后化療與術(shù)后放化療相比，5年局部復(fù)發(fā)率分別為6%和13%[25]。

5 新輔助治療后的手術(shù)時(shí)機(jī)選擇

新輔助放化療結(jié)束后需要間隔一段時(shí)間，不能馬上進(jìn)行手術(shù)，其原因在于一方面是放療后局部組織水腫及炎性反應(yīng)，加大了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后愈合的難度，需等待放射組織炎癥反應(yīng)消退；另一方面是實(shí)現(xiàn)腫瘤體積縮小或達(dá)到充分降期的作用。手術(shù)時(shí)機(jī)選擇不當(dāng)，如過快手術(shù)，可能因腫瘤降期不充分、局部放射組織炎癥反應(yīng)未完全消退及充血等因素，影響手術(shù)完整切除及保肛率，增加手術(shù)出血及術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)；而手術(shù)時(shí)機(jī)過度推遲，則可能因?yàn)榉暖熅植拷M織的纖維化，加大了手術(shù)難度，且殘存腫瘤細(xì)胞由于放療后加速再增殖等因素使得腫瘤擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)增加。Kerr等[26]報(bào)道新輔助放化療結(jié)束后1周行手術(shù)與吻合口瘺或會陰部切口等并發(fā)癥具有明顯相關(guān)性（P＜0.05），而延長至放療后8周可降低術(shù)后吻合口瘺或會陰部切口等并發(fā)癥發(fā)生率（P＜0.05）。Tulchinsky等[27]報(bào)道將患者分為新輔助放療結(jié)束后7周內(nèi)及7周后兩組行手術(shù)，兩組患者獲pCR或近似pCR的比例分別為17%及35%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且放療結(jié)束7周后組患者較放療結(jié)束后7周內(nèi)組患者無病生存時(shí)間顯著延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為間隔時(shí)間在6～8周可達(dá)到充分降期同時(shí)減少并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的效果。

6 前景與展望

在對局部進(jìn)展期直腸癌的治療中，新輔助放化療的表現(xiàn)令人鼓舞，在控制術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、降低局部復(fù)發(fā)率及提高根治性切除率和保肛率方面效果令人滿意，而與此同時(shí)一些新問題也出現(xiàn)在臨床工作者的面前。首先，根據(jù)腫瘤對放化療的敏感性差異，新輔助放化療的應(yīng)用模式存在個(gè)體化問題，需要在治療前對病變的位置、分期、病理學(xué)特性及個(gè)人危險(xiǎn)因素等進(jìn)行全面的評價(jià)，以指導(dǎo)個(gè)體化方案的選擇。利用影像學(xué)、病理學(xué)及分子生物學(xué)等技術(shù)篩選出新輔助治療的敏感性指標(biāo)將是未來研究熱點(diǎn)。其次，尋求更優(yōu)化的放療模式，更有效的化療藥物，新型有效的靶向藥物及新配伍方案將會給更多直腸癌患者帶來福音。

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