郁哲淇 張廣求 張?bào)忝?

1.湖北省黃岡市中心醫(yī)院藥劑科，湖北黃岡 438000；2.湖北中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校護(hù)理系，湖北荊州 434020

近年來，藥物性肝損害的發(fā)病率不斷上升。對乙酰氨基酚是臨床常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，是眾多治療感冒及鎮(zhèn)痛類處方藥和非處方藥中最常見成分之一，因其可有效緩解疼痛和退熱、對胃腸道的刺激性小而被廣泛使用。在我國，含有對乙酰氨基酚的單方及復(fù)方（包括中、西藥復(fù)方）制劑，獲得國家批準(zhǔn)文號(hào)的有1463種，約80%的抗感冒藥都含有對乙酰氨基酚。按照說明書或處方規(guī)定服用，成人每日劑量不超過2 g，每次服用間隔時(shí)間大于4 h，用于解熱、鎮(zhèn)痛連續(xù)服用分別不超過3 d 和5 d，一般是安全的。但超劑量或長期服用、同時(shí)服用2種或2種以上含對乙酰氨基酚的藥物，可導(dǎo)致藥物性肝損害，甚至肝功能衰竭。本文報(bào)道1例超劑量并且同時(shí)服用2種含對乙酰氨基酚的藥物致肝損害的病例，以引起臨床醫(yī)師的重視，盡量避免藥物性肝損害的發(fā)生。

1 病例資料

患者，男，56歲，于2012年9月16日出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、鼻塞、流涕，自購氨酚偽麻美芬片（日片）/氨麻美敏片Ⅱ（夜片）（商品名：日夜百服嚀，生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批號(hào)：1108563）服用，1次1 片，1天3次。服藥第2天體溫恢復(fù)正常，但仍頭痛、周身疲乏無力、流涕、咽痛。為使感冒盡快好轉(zhuǎn)，自行加服感冒靈顆粒（生產(chǎn)廠家：華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：11100030），1次1 袋，1天3次，并將氨酚偽麻美芬片（日片）/氨麻美敏片Ⅱ（夜片）劑量改為1次2 片，1天3次。于2012年9月18日上午來院就診。體檢：體溫37.2℃，血壓 120/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），脈搏 76 次/min，鞏膜輕度黃染，咽部充血，雙肺無啰音，肝脾肋下未及。立即停藥。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）12.6×109/L、中性粒細(xì)胞（N）0.82、淋巴細(xì)胞（L）0.35；肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）236 U/L、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）396 U/L、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）325 U/L、總膽紅素 210.2 μmol/L、直接膽紅素 92.6 μmol/L、間接膽紅素 117.6 μmol/L、乳酸脫氫酶182 U/L。有乙型肝炎病史4年。診斷為上呼吸道感染、對乙酰氨基酚所致肝功能損害。給予抗感染、護(hù)肝及支持治療，入院后第 7 天復(fù)查肝功能：ALT 35 U/L、AST 28 U/L、γ-GT 46 U/L、總膽紅素 29.1 μmol/L、直接膽紅素 12.6 μmol/L、間接膽紅素16.5 μmol/L，患者肝功能逐漸恢復(fù)，出院。

2 討論

對乙酰氨基酚為乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥，通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)前列腺素合成，影響下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用，口服易吸收；90%～95%在肝臟代謝，主要與葡萄糖醛酸酶、硫酸及半胱氨酸結(jié)合，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的代謝產(chǎn)物[1]，經(jīng)腎臟排泄；約3%以原形經(jīng)腎臟排泄；小部分進(jìn)入肝微粒體細(xì)胞色素P450 酶系統(tǒng)，進(jìn)一步代謝為對肝臟有毒性的中間產(chǎn)物N-乙酰-對苯醌亞胺（NOPQI），與肝臟內(nèi)谷胱甘肽（GSH）結(jié)合，失去活性。

對乙酰氨基酚治療劑量使用，不良反應(yīng)少，偶見過敏性皮炎、惡心、嘔吐、腹痛、厭食等，偶致變性血紅蛋白癥而出現(xiàn)發(fā)紺、粒細(xì)胞減少、血小板減少。當(dāng)攝入過量的對乙酰氨基酚時(shí)，經(jīng)葡萄糖醛酸酶分解和硫酸鹽化的通路飽和，使得未代謝的對乙酰氨基酚進(jìn)入細(xì)胞色素P450 酶系統(tǒng)，使形成的NOPQI 增加，肝內(nèi)GSH 耗竭，NOPQI 與肝細(xì)胞內(nèi)大分子共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致肝細(xì)胞溶解，引起急性肝功能損害。

隨著藥物的廣泛應(yīng)用及聯(lián)合用藥的增多，藥源性肝損害的發(fā)生率逐年增高，約25%爆發(fā)性肝衰竭患者和近50%肝功能異?；颊吲c用藥有關(guān)，其中，對乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭并需肝移植的首要藥物[2]。目前，在美國、英國和澳大利亞，對乙酰氨基酚是導(dǎo)致急性肝功能衰竭的主要原因，在美國該比例達(dá)50%以上。對乙酰氨基酚過量導(dǎo)致的死亡與年齡較大、男性、飲酒及應(yīng)用毒品等因素有關(guān)[3]。

氨酚偽麻美芬片（日片）/氨麻美敏片Ⅱ（夜片）為復(fù)方制劑，日片每片含對乙酰氨基酚500 mg、氫溴酸右美沙芬15 mg、鹽酸偽麻黃堿30 mg，夜片所含成分除日片外，尚含馬來酸氯苯那敏2 mg。正常情況下服用劑量為1次1 片，1天3次，用于治療普通感冒和流行性感冒引起的發(fā)熱、頭痛、四肢酸痛、噴嚏、流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛等癥狀。感冒靈顆粒每袋重10 g，成分為三叉苦、金盞銀盤、野菊花、崗梅等四味中藥及咖啡因、馬來酸氯苯那敏，尚含有乙酰氨基酚200 mg，正常用量為1次 10 g（1 袋），1天3次，用于感冒引起的頭痛、發(fā)熱、鼻塞、流涕、咽痛。丁蘭等[4]指出，對乙酰氨基酚造成肝壞死的劑量閾值為250 mg/kg，治療劑量為10～15 mg/kg，一次性服15 g 以上者，約80%可發(fā)生嚴(yán)重肝損害甚至死亡。但是，對乙酰氨基酚的中毒量并非固定不變，在一定程度上取決于患者有無飲酒史、營養(yǎng)狀況、合并用藥情況及有無并發(fā)癥等諸多因素[5]。可因藥物的固有毒性引起，也可因用藥者的特異性體質(zhì)導(dǎo)致[6]?？诜σ阴０被?天量不宜超過2 g。本例患者1天內(nèi)攝入對乙酰氨基酚總量為3.6 g，尚患有乙型肝炎，加之年齡較大、體型偏瘦，肝臟解毒和腎臟排泄功能減退，藥物在體內(nèi)代謝慢，以致在體內(nèi)大量蓄積造成肝損害。文獻(xiàn)報(bào)道，合并有慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、膽道梗阻及自身免疫性肝病的患者，服用對乙酰氨基酚后，常導(dǎo)致急性藥物性肝病及肝衰竭的發(fā)生[7]。

不良的用藥方式，如縮短用藥間隔時(shí)間、隨意增加用藥量、同時(shí)使用多種含對乙酰氨基酚成分藥品及用藥期間飲酒，均能增加對乙酰氨基酚肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)[8]。藥師應(yīng)做好用藥的全程監(jiān)護(hù)，對患者進(jìn)行安全用藥教育，不能同時(shí)服用兩種或兩種以上成分相似的抗感冒藥，肝、腎功能不全者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，并囑患者用藥期間不得飲酒或飲用含有酒精的飲料。一旦出現(xiàn)乏力、厭油、鞏膜皮膚黃染、肝區(qū)不適或肝功能異常，應(yīng)考慮為對乙酰氨基酚引起藥物性肝損害的可能，立即停藥，給予靜脈輸液、復(fù)合維生素B、維生素C，促使藥物排泄，同時(shí)可考慮使用還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸，還可給予多烯磷脂酰膽堿、甘草酸二銨，對發(fā)生肝功能衰竭的患者，可考慮使用糖皮質(zhì)激素，甚至血液透析等支持療法。

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