吳丹梅何兆培莫炫永黃 通

1例藥物性肝損害患者的藥學(xué)監(jiān)護與體會

吳丹梅1何兆培2莫炫永3黃 通1

目的通過臨床藥師對1例藥物性肝損害患者實施藥學(xué)服務(wù)，探討臨床藥師在治療團隊中的作用。方法針對具體病例從藥物選擇、不良反應(yīng)監(jiān)測等方面，為患者制訂個體化治療方案，提供合理化建議。結(jié)果臨床藥師在本次藥學(xué)服務(wù)中及時發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)及相互作用，提出應(yīng)對措施，提高了臨床藥物治療水平。結(jié)論在臨床治療過程中，臨床藥師針對患者的實際情況開展藥學(xué)服務(wù)是必要的。

藥物性肝損害；不良反應(yīng)；臨床藥師；藥學(xué)監(jiān)護；體會

許多慢性疾病的患者需要長期藥物治療，在治療過程中難免會引起藥物性肝損害，尤其是老年人。因此對特殊人群實施藥學(xué)服務(wù)與用藥教育，對促進臨床合理用藥、提高藥物治療效果、避免和減輕藥品不良反應(yīng)具有重要意義。以下是臨床藥師針對藥物性肝損害患者所提供的治療方案調(diào)整和藥學(xué)服務(wù)案例。

1 病史摘要

患者，男，78歲，體重48kg，因發(fā)現(xiàn)“右側(cè)腹股溝區(qū)可復(fù)性腫物1月”入院?；颊?個月前無明顯誘因出現(xiàn)活動時和舉重物時右側(cè)腹溝區(qū)有腫物脫出，未墜入陰囊，無脹痛感，臥位可縮小或消失，但立位或咳嗽時可再脫出，癥狀反復(fù)發(fā)作，無腹痛、腹脹、黑便，無惡心、嘔吐，無小便困難，無畏寒、發(fā)熱。遂就診我院，門診擬“右側(cè)腹股溝斜疝”收住我科。發(fā)病以來，精神尚可，睡眠一般，食欲正常，大小便正常，體重?zé)o明顯變化。查體：體溫36.5℃，脈搏100次/min，呼吸20次/min，血壓：100/64mmHg。生命征平穩(wěn)，神清，結(jié)膜、口唇、甲床稍蒼白，桶狀胸。立位時右側(cè)腹股溝區(qū)可見一腫物脫出，呈蒂柄狀，約4cm×3cm，質(zhì)軟，無觸痛，上界不清，表面光滑，局部皮膚無異常，臥位腫物可用手還納。余查體無陽性體征可記。輔助檢查：ALT：303U/L↑；AST：181U/L↑；GGT：320IU/L↑；ALP：447IU/L↑；TBIL：17.8μmol/L↑；DBIL：8.2μmol/L↑；TBA：20.1μmol/L↑；UREA：11.76mmol/L↑；CREA：173.4μmol/L↑；尿酸：281.49μmol/L；PT：15.9s↑；T-INR：1.37↑；APTT：63s↑； FIB：4.17g/L↑；HGB 89.00g/L↓，腹部B超、肝炎病毒血清學(xué)、自身免疫性肝炎抗體及免疫球蛋白均未見明顯異常。既往史：2個月前發(fā)現(xiàn)IgA腎病、慢性腎功能不全、腎性貧血、痛風(fēng)，規(guī)律服用金水寶3粒 t.i.d.×57d、雷公藤多苷片20mg t.i.d.×57d、氯沙坦鉀50mg q.d.×57d、非那雄胺5mg q.n.×57d、琥珀酸亞鐵0.1g t.i.d.× 57d、葉酸10mg t.i.d.×57d、雙嘧達莫片25mg t.i.d.×57d、別嘌醇0.1g t.i.d.×53d、碳酸氫鈉1g t.i.d.×53d、尼美舒利緩釋片0.2g q.d.×49d。30年前行左腹股溝斜疝術(shù)；6個月前行前列腺電切術(shù)；否認(rèn)高血壓、冠心病、糖尿病、肝炎、傳染病史，無輸血史，無食物、藥物過敏史。入院診斷：右腹股溝斜疝；IgA腎病、慢性腎功能不全、腎性貧血；痛風(fēng)；藥物性肝損害。

2 主要治療過程

患者為78歲老年患者，存在基礎(chǔ)腎臟疾病，入院時查肝功能、凝血功能出現(xiàn)明顯異常，提示存在明顯的肝損害，手術(shù)延遲。醫(yī)師請臨床藥師共同討論導(dǎo)致患者肝損傷的原因及治療。經(jīng)查腹部B超、相關(guān)肝炎病毒血清學(xué)分析、自身免疫性肝炎抗體及免疫球蛋白檢測均正常，可排除血吸蟲、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、梗阻等原因引起的肝損害。按照藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)，考慮該患者為藥物性肝損害。因此入院后給予停用相關(guān)藥物、保肝、糾正凝血功能、糾正貧血等治療措施。

3 分析與討論

藥物性肝損害是指在應(yīng)用治療劑量的藥物過程中，因藥物本身或/及其代謝產(chǎn)物或由于特殊體質(zhì)對藥物的超敏感性或耐受性降低所導(dǎo)致的肝臟損傷。藥物性肝損害中只有少部分是由劑量、毒性藥物引起，絕大多數(shù)是特應(yīng)性反應(yīng)，機制尚未明確，難以預(yù)測[1]。治療藥物性肝損害的關(guān)鍵是停用和避免使用誘發(fā)肝損傷的藥物，包括結(jié)構(gòu)類似的藥物，以防止同類藥物之間的交叉毒性反應(yīng)[1]，同時給予保肝治療，糾正凝血功能障礙等治療，防止其它并發(fā)癥的發(fā)生。

3.1 排查與停用肝損害藥物在患者服用的藥物中尼美舒利、別嘌呤醇、雷公藤多苷均會影響肝功能。尼美舒利為選擇性非甾體抗炎藥物，主要通過抑制COX-2活性，發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛和抗炎作用，可影響血小板的功能，延長凝血時間；最大單次劑量不超過0.1g，療程不超過15天。近年來，國內(nèi)外已陸續(xù)報道了尼美舒利引起急性肝炎、肝損害、肝衰竭、消化性潰瘍、肝腎綜合征等不良事件，有報道稱服藥2～4周即可出現(xiàn)上述癥狀[2]。另有文獻報道多起與應(yīng)用尼美舒利有關(guān)的重度肝臟損害，甚至引起死亡的病例報告[3]。國內(nèi)外亦有別嘌呤醇引起藥源性肝病、急性肝損傷、嚴(yán)重肝損害的報告[4]；有文獻提示該藥物可使ALT升高，可引起肝肉芽腫形成伴膽囊炎、膽管周圍炎、過敏性肝壞死[5]，導(dǎo)致肉芽腫性肝炎的發(fā)生，伴不同程度的肝炎和膽汁淤積[1]。服用雷公藤多苷的患者約有1/4～1/3會發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高，多發(fā)生在用藥2～4周，亦有引起急性肝損傷的報道[6-7]。

該患者在服用上述藥物前檢查肝功、凝血均正常，連續(xù)服用上述藥物，期間未復(fù)查，直至此次入院。入院后輔助檢查提示肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血功能異常，排除其它原因引起的肝損害，考慮藥物性肝損害可能性大。該患者服藥時間長，劑量大，尤其是尼美舒利，劑量達到0.2g/d，在別嘌呤醇及雷公藤多苷共同作用下，導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損害。根據(jù)SFDA《常見嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評價標(biāo)準(zhǔn)》，滿足“①用藥與不良反應(yīng)/事件的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系；②反應(yīng)符合該藥物已知的不良反應(yīng)類型；⑤反應(yīng)/事件不可用并用藥物的作用、患者病情的進展、其它治療的影響來解釋?！边@三條，藥師建議醫(yī)師暫予以停用上述藥物。其余藥物說明書中未提及肝損害不良反應(yīng)，亦無相關(guān)文獻報道，因患者有IgA腎病與腎性貧血，故氯沙坦鉀、琥珀酸亞鐵、葉酸、雙嘧達莫、金水寶繼續(xù)使用，醫(yī)師采納了藥師的建議。

3.2 保肝藥物的選擇在停用可疑藥物的同時予以保肝治療。目前臨床上治療藥物性肝損傷的藥物包括抗氧化劑、保護性物質(zhì)的前體、阻止損傷發(fā)生的干預(yù)劑或膜損傷的修復(fù)劑，使用原則上不超過三種[8]。醫(yī)生考慮患者年紀(jì)大，基礎(chǔ)疾病多，從減輕肝臟代謝負擔(dān)和藥物經(jīng)濟學(xué)兩個方面考慮，為減輕藥物對臟肝的損害，選用還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸單銨S、護肝片三種藥物共同保肝治療。還原型谷胱甘肽是體內(nèi)重要的抗氧化物之一，通過補充肝內(nèi)-SH基團，保護細胞膜內(nèi)含-SH的酶和蛋白質(zhì)不被破壞，對抗自由基對肝臟的損害[5]；復(fù)方甘草酸單銨S具有抗炎、抗過敏及保護膜結(jié)構(gòu)等作用，可通過控制炎癥因子和免疫性因子而發(fā)揮抗肝損害作用[5]；護肝片由五味子、茵陳、豬膽粉、柴胡、板藍根、綠豆六種藥物組成的純中藥復(fù)方制劑，能疏肝理氣、健脾消食，具有降低轉(zhuǎn)氨酶的功效。采用這三種不同機制的保肝藥物對其進行治療，保護肝細胞免于損傷，促進損傷的肝細胞再生。

治療10天后，患者血鉀低至3.2mmol/L，予氯化鉀緩釋片補鉀治療3天后復(fù)查為2.9mmol/L，藥師考慮為復(fù)方甘草酸單銨S中所含的甘草酸所致[9]，醫(yī)生表示贊同，予以停用，并改用門冬氨酸鉀鎂繼續(xù)保肝、補鉀治療。門冬氨酸鉀鎂中的門冬氨酸作為體內(nèi)草酰乙酸的前體，在三羧酸循環(huán)中起著重要作用，對細胞親和力強，可作為鉀、鎂離子的載體，助其進入細胞內(nèi)，提高細胞內(nèi)鉀、鎂的濃度，加速肝細胞三羧酸循環(huán)，對改善肝功能[5]。治療7天后，患者血鉀濃度為4.5mmol/L。

3.3 糾正凝血障礙經(jīng)上述保肝治療1周后，患者肝酶顯著降低，但凝血功能尚未改善，醫(yī)師予VitK1 30mg+NS 500ml iv.gtt.q.d.促進肝臟合成凝血因子。VitK1為脂溶性藥物，不是真溶液，在該溶媒中溶解度情況未明，用藥說明書也未收載，屬于說明書外用法，存在安全隱患。且VitK1注射液輔料所含吐溫-80為表面活性劑，有溶血作用，一般僅用于肌肉注射劑的處方組成；另VitK1為一種遇光易氧化的物質(zhì)，稀釋后，長期放置靜滴，易變色、降解，降解產(chǎn)物可引起藥物不良反應(yīng)，故修改VitK1用法為10mg i.m.q.12h。

3.4 治療結(jié)果經(jīng)過20余天的保肝系統(tǒng)治療后復(fù)查，ALT、AST、ALP、TBIL、DBIL、TBA等肝酶指標(biāo)均降至正常，凝血常規(guī)四項正常，順利行右斜疝無張力修補術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好，病情好轉(zhuǎn)出院。

4 總結(jié)與體會

藥物猶如一把“雙刃劍”，在防病治病的同時也會不可避免地帶來不良反應(yīng)。在參與該患者的臨床實踐中，臨床藥師深深的體會到：對于特殊人群，如老年人、兒童、孕婦、肝、腎功能不全患者，應(yīng)發(fā)揮臨床藥師的作用，做好用藥教育，加強藥學(xué)監(jiān)護，提高患者的用藥安全；當(dāng)發(fā)現(xiàn)藥源性疾病時，臨床藥師應(yīng)利用自身的專業(yè)優(yōu)勢，與醫(yī)師組成一個團隊，共同排查懷疑藥物，共同制訂治療方案、選擇合適的藥物，特別是個體化用藥指導(dǎo)，注意藥物之間相互作用和藥品的ADR等。這是臨床藥師工作的切入點，也是臨床藥師工作的閃光點。

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R595.3

A

1673-5846(2013)08-0058-03

1南平市第二醫(yī)院，福建南平 354200

2佛山市順德區(qū)均安醫(yī)院，廣東佛山 528329

3東莞市國藥質(zhì)量檢測中心，廣東東莞 523010

吳丹梅，主管藥師，本科學(xué)歷；E-mail：18950626813@189.cn。