楊新春，周旭

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床上最常見的持續(xù)性心律失常。國內(nèi)外多項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，房顫可以增加發(fā)生中風(fēng)、癡呆、心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，增加總死亡率40%～90%[1]。中風(fēng)作為房顫最常見和災(zāi)難性的后果，其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長而增加。因此，盡管抗心律失常藥物在房顫轉(zhuǎn)復(fù)、維持竇性心律和控制心室率等方面有著非常重要的地位，目前的指南普遍認(rèn)為房顫的抗心律失常藥物治療應(yīng)在充分評(píng)估患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，采取恰當(dāng)抗凝策略的基礎(chǔ)上進(jìn)行。

1 房顫轉(zhuǎn)復(fù)的藥物進(jìn)展

1.1 維納卡蘭：維納卡蘭是一種心房選擇性多通道阻滯劑，可以延長心房不應(yīng)期，頻率依賴性減慢心房傳導(dǎo)，且對(duì)心室復(fù)極沒有明顯影響。該藥起效迅速，半衰期3～5h。在歐洲心臟協(xié)會(huì)（ESC）2010房顫管理指南中，維納卡蘭已獲準(zhǔn)用于房顫持續(xù)≤7天的非手術(shù)患者，或心臟外科手術(shù)后發(fā)生房顫持續(xù)≤3天患者的快速轉(zhuǎn)復(fù)竇律。應(yīng)用維納卡蘭的首次劑量為 3 mg/kg，10 min 內(nèi)推注，若用藥后 15 min房顫仍持續(xù)，可再予2 mg/kg注射。維納卡蘭可以使大約51%的房顫持續(xù)≤7天的非手術(shù)患者，在用藥后轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律時(shí)間中位數(shù)為8～14 min，其中75%～82%的患者為首劑轉(zhuǎn)復(fù)。ACT II研究則發(fā)現(xiàn)，維納卡蘭可使47%的心臟外科手術(shù)后房顫轉(zhuǎn)復(fù)為竇律（安慰劑組14%），轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間中位數(shù)為12 min。在與胺碘酮的直接比較中，維納卡蘭對(duì)在90 min內(nèi)快速、有效轉(zhuǎn)復(fù)竇律的療效明顯優(yōu)于胺碘酮（51.7%vs 5.2%，P＜0.0001），且在用藥 4 h 后維納卡蘭的優(yōu)勢(shì)依然明顯。薈萃分析表明，注射維納卡蘭后，90 min內(nèi)恢復(fù)竇律的患者相當(dāng)于安慰劑或胺碘酮注射后的8.4倍（95%可信區(qū)間4.4～16.3），且不增加嚴(yán)重不良反應(yīng)。 對(duì)于持續(xù)超過7天的房顫或典型房撲，維納卡蘭無效。維納卡蘭最常見的不良反應(yīng)是味覺障礙、打噴嚏、感覺異常和惡心，通常在5～15 min內(nèi)緩解。一過性低血壓的發(fā)生率為5%～7%，約在15～20 min可恢復(fù)至基線血壓。維納卡蘭治療2 h內(nèi)引起的低血壓多發(fā)生于心力衰竭（心衰）患者（16.1%），2.9%的患者因此不得不停用維納卡蘭。與安慰劑相比，維納卡蘭增加心動(dòng)過緩的發(fā)生較常見，但很少因?yàn)樾膭?dòng)過緩而引起中斷治療。維納卡蘭不增加室性心律失常發(fā)生率，也未見藥物相關(guān)性尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（Tdp）。但是，在心衰患者中，維納卡蘭治療較安慰劑增加室早三聯(lián)律等非持續(xù)性室性心律失常的發(fā)生。維納卡蘭可使QTc間期延長（20～25 ms）和 QRS 波群增寬 8 ms。ESC 房顫管理指南2012更新推薦[2]，對(duì)于輕-中度心臟病患者，包括缺血性心臟病，維納卡蘭應(yīng)用安全性良好；但對(duì)于NYHA I～I(xiàn)I級(jí)、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者，維納卡蘭有增加低血壓和室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)慎用。維納卡蘭應(yīng)用的禁忌證為：低血壓＜100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），30天內(nèi)的急性冠脈綜合征，心衰NYHA III～I(xiàn)V級(jí)，重度主動(dòng)脈瓣狹窄，QT間期延長（未校正＞ 440 ms）。

1.2 伊布利特：伊布利特做為一種III類抗心律失常藥，早于1995年獲美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于90天內(nèi)發(fā)生的房顫和房撲的快速轉(zhuǎn)復(fù)。伊布利特具有延長復(fù)極的作用，它既是β腎上腺素受體拮抗劑的同系物，又是一種甲基磺胺類化合物。伊布利特主要抑制K+通道，通過特異性抑制IKr，延長動(dòng)作電位3相使復(fù)極延長，同時(shí)QT間期延長；與其他III類藥物不同，伊布利特還促進(jìn)平臺(tái)期緩慢Na+內(nèi)流和Ca2+內(nèi)流，使心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程及有效不應(yīng)期更加延長，減慢心肌傳導(dǎo)，防止折返形成，進(jìn)而發(fā)揮其抗心律失常作用。此外伊布利特促進(jìn)動(dòng)作電位2相Ca2+內(nèi)流，使平臺(tái)期Ca2+內(nèi)流增多，容易誘發(fā)早后除極，甚至TdP，構(gòu)成伊布利特的致心律失常的機(jī)制之一[3]。目前國內(nèi)外大量的臨床研究證實(shí)，伊布利特能快速有效地轉(zhuǎn)復(fù)新發(fā)生的房顫或房撲。對(duì)于體重＞60 kg的患者，伊布利特1 mg稀釋后10 min內(nèi)緩慢勻速推注至房撲、房顫終止，或是在間隔10 min以上對(duì)未終止者再重復(fù)相同劑量給藥，其轉(zhuǎn)復(fù)房顫、房撲的成功率分別為31%～ 77%，54%～ 87%，轉(zhuǎn)復(fù)房顫或房撲的時(shí)間為（19±15）min?？傮w上伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)新發(fā)房撲、房顫的療效優(yōu)于普魯卡因胺、普羅帕酮、索他洛爾等抗心律失常藥物；同時(shí)也可用于心臟外科圍手術(shù)期、心臟電生理術(shù)中伴發(fā)的房撲、房顫轉(zhuǎn)復(fù)；此外，直流電復(fù)律前應(yīng)用伊布利特可提高電轉(zhuǎn)復(fù)的成功率，并能預(yù)防房顫的復(fù)發(fā)。由于伊布利特能延長QT間期，故在基線QT間期≥440 ms時(shí)不宜應(yīng)用該藥，同時(shí)也不宜與能延長QT間期的其他藥物合用；對(duì)于既往有多形性室速病史，或并存低鉀、低鎂血癥的患者也不宜應(yīng)用伊布利特。在伊布利特給藥后，應(yīng)予心電監(jiān)測(cè)至少4 h，并注意QT間期及有無多形性室性心律失常的發(fā)生，警惕TdP的發(fā)生。QTc間期＞500 ms、緩慢心室率、低鉀癥等電解質(zhì)紊亂、合并心衰、心室肥厚等器質(zhì)性心臟病、女性、高齡等是應(yīng)用伊布利特時(shí)發(fā)生TdP的常見危險(xiǎn)因素。2012 ESC房顫指南更新推薦：對(duì)于選擇藥物轉(zhuǎn)復(fù)竇律的房顫患者，在沒有或僅有輕微結(jié)構(gòu)性心臟病的情況下，推薦靜脈使用氟卡尼，普羅帕酮，伊布利特及維納卡蘭（Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù)）。

2 房顫復(fù)律后維持竇律的藥物治療

2.1 房顫復(fù)律后短期應(yīng)用抗心律失常藥物有利于提高安全性：傳統(tǒng)上用于治療陣發(fā)性和持續(xù)性房顫的抗心律失常藥物多為長期應(yīng)用，在治療心律失常的同時(shí)，可能增加死亡率和不良事件的發(fā)生。那么，適當(dāng)縮短用藥時(shí)間，是否能在既減少藥物毒副作用的同時(shí)，又能獲得不亞于傳統(tǒng)長期用藥相近的療效呢？新近發(fā)表的Flec-SL研究證實(shí)，房顫電復(fù)律后服用氟卡尼4周的短期治療與服藥6個(gè)月的長期治療相比，發(fā)生持續(xù)性房顫或死亡等終點(diǎn)事件的療效稍遜，但同樣有效；房顫復(fù)律后短期治療的抗心律失常作用估計(jì)能達(dá)到長期治療的80%[4]。而另一項(xiàng)稍早進(jìn)行的比較胺碘酮短期治療和持續(xù)治療的研究則認(rèn)為，胺碘酮短期使用的療效遠(yuǎn)不如長期使用，可能是由于胺碘酮的半衰期較長，不適合短期應(yīng)用[5]。因此ESC房顫指南更新認(rèn)為，在選擇性房顫患者行心臟復(fù)律后，應(yīng)用4周的短期抗心律失常藥物（不包括胺碘酮）治療，有利于提高安全性（Ⅱb類推薦，B級(jí)證據(jù)）；并強(qiáng)調(diào)在應(yīng)用抗心律失常藥物控制房顫復(fù)發(fā)的頑固癥狀時(shí)，安全性為第一重要。

2.2 決奈達(dá)隆適應(yīng)證的再考慮：決奈達(dá)隆是苯并呋喃類衍生物，結(jié)構(gòu)與胺碘酮類似，不含碘基，減少了甲狀腺毒性；并引入了甲基磺胺基團(tuán)，半衰期由54天降至20 h，組織內(nèi)蓄積降低，減少了肺毒性、眼毒性和神經(jīng)病變等胺碘酮常見的副作用。決奈達(dá)隆是一種多通道阻滯劑，可以抑制鈉通道和鉀通道，能非競爭性拮抗腎上腺素能活性，并有鈣通道阻滯的性能。該藥上市初期小規(guī)模的EURIDIS和ADONIS研究證實(shí)和安慰劑相比，決奈達(dá)隆能顯著減少房顫或房撲的復(fù)發(fā)；進(jìn)一步與胺碘酮進(jìn)行頭對(duì)頭比較的DIONYSIS研究則發(fā)現(xiàn)對(duì)于房顫復(fù)發(fā)決奈達(dá)隆并不優(yōu)于胺碘酮，但是因?yàn)椴荒苣褪芨弊饔枚鸬奶崆巴Ｋ幍臎Q奈達(dá)隆明顯少于胺碘酮。 隨著入選 4628例陣發(fā)或持續(xù)房顫的患者，平均隨訪時(shí)間21個(gè)月的ATHENA研究發(fā)表，發(fā)現(xiàn)和安慰劑相比，決奈達(dá)隆400 mg Bid治療可以明顯降低房顫和房撲患者心血管事件發(fā)生率，包括心血管原因?qū)е碌淖≡褐委熀腿蛩劳鯷6]。決奈達(dá)隆獲得2010 ESC房顫指南的全面推薦，一時(shí)間成為房顫治療的一線藥物。然而隨后進(jìn)行的PALLAS研究，計(jì)劃入選10 800例持續(xù)超過6個(gè)月的永久性房顫（或房撲患者），在入選達(dá)3236例時(shí)，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比決奈達(dá)隆增加了永久性房顫患者中風(fēng)、心肌梗死、周圍血管栓塞、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，并增加了非預(yù)期的心血管住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)[7]。為此，該研究提前終止，歐洲藥品局（EMA）將決奈達(dá)隆的適應(yīng)證限制為僅用于陣發(fā)性房顫或持續(xù)性房顫成功復(fù)律后維持竇性心律，并應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肺和肝功能。目前的指南更新推薦決奈達(dá)隆可作為房顫復(fù)發(fā)患者維持竇律中度有效的藥物（I 推薦，A級(jí)證據(jù)）；但決奈達(dá)隆不應(yīng)用于中重度心衰患者，永久性房顫患者不推薦使用決奈達(dá)?。á?推薦，B級(jí)證據(jù)）。

2.3 房顫控制心室率的寬松策略: 從理論上來說，陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性房顫，應(yīng)盡可能通過藥物和/或射頻消融方法恢復(fù)竇性心律，但隨著5項(xiàng)藥物維持竇性心律和控制心室率的大規(guī)模臨床試驗(yàn)（PIAF、RACE、PAFII、STAF、AFFIRM ） 結(jié) 果的公布：沒有發(fā)現(xiàn)控制心室率（rate control）在死亡率、住院次數(shù)和生活質(zhì)量方面遜于維持竇性心律（rhythm control）治療，從而在總體上結(jié)束了房顫是維持竇性心律還是控制心室率的爭論。房顫時(shí)最常見的癥狀，多由于快心室率和不規(guī)則心律所引起。控制心室率有助于減輕或消除癥狀，改善心功能，提高生活質(zhì)量。

一直以來，歐美房顫治療指南和我國房顫專家共識(shí)推薦執(zhí)行“嚴(yán)格的”心率控制標(biāo)準(zhǔn)：靜息時(shí)心室率 60～80 次 /min，而運(yùn)動(dòng)時(shí) 90～115 次 /min。2010年4月發(fā)表的RACEⅡ研究對(duì)寬松心室率控制與嚴(yán)格心室率控制在預(yù)防永久性房顫患者心血管疾病的發(fā)病率和死亡率方面進(jìn)行了對(duì)比研究[8]。614例永久性房顫患者，隨機(jī)分為接受寬松心室率控制(靜息心率＜110 bpm)或嚴(yán)格心室率控制策略(靜息心率 ＜80 bpm，中度的運(yùn)動(dòng)時(shí)心率 ＜110 bpm)，隨訪2～3年發(fā)現(xiàn)，寬松控制組和嚴(yán)格控制組主要終點(diǎn)（包括心血管原因死亡、心衰入院、卒中、外周血管栓塞、出血和威脅生命的心律失常事件）的累積發(fā)生率是分別為12.9%和14.9%（非劣效檢驗(yàn)，P＜0.001）。寬松控制組較嚴(yán)格控制組有更多的患者達(dá)到了目標(biāo)心率 (97.7% vs 67.0%,P＜0.001)，并且所需訪視較少（75 vs 684,P＜0.001)。兩組患者的癥狀及不良事件發(fā)生率相似。因此，2010 ESC指南及2011 美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟病協(xié)會(huì)（ACC/AHA）指南更新皆依據(jù)RACEⅡ研究做了調(diào)整，即對(duì)于無嚴(yán)重快速心率相關(guān)癥狀者，寬松的心室率控制策略（靜息時(shí)心率＜110次/分）可能是合理的。目前指南認(rèn)為房顫時(shí)有效控制心室率，主要是要控制工作、活動(dòng)和應(yīng)激狀態(tài)的心室率。房顫時(shí)心室率與房室結(jié)的有效不應(yīng)期有關(guān)，因此，一般采用抑制房室結(jié)內(nèi)傳導(dǎo)和延長其不應(yīng)期的藥物，包括β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、洋地黃類和胺碘酮等藥物，更多推薦β受體阻滯劑或非二氫吡啶類的鈣拮抗劑（地爾硫卓和維拉帕米）。β受體阻滯劑長期口服安全，可以降低交感神經(jīng)張力，控制運(yùn)動(dòng)時(shí)快心室率的效果比地高辛好，而且β受體阻滯劑和地高辛合用控制心室率的效果優(yōu)于單獨(dú)使用。但是心衰未得到控制的患者，β受體阻滯劑要慎用。鈣拮抗劑如維拉帕米和地爾硫卓也是房顫時(shí)控制心室率常用的一線藥物，急癥情況下靜脈注射療效迅速，尤其是當(dāng)房顫伴有快速心室率合并心肌缺血，或是合并哮喘、慢性阻塞性肺病不能使用β受體阻滯劑、洋地黃類藥物時(shí)，地爾硫卓可作為控制心室率的首選用藥。合并有預(yù)激綜合征的房顫患者，禁用洋地黃、鈣拮抗劑和β受體阻滯劑。對(duì)這類患者，應(yīng)立即進(jìn)行直流電復(fù)律。對(duì)血流動(dòng)力學(xué)尚穩(wěn)定者，可采用普羅帕酮或胺碘酮靜脈注射。

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——待續(xù)——