王一婧 張 輝 郝曉娟 趙燕凌*

（山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)系，山西 太原 030001）

同型半胱氨酸與心血管疾病

王一婧 張 輝 郝曉娟 趙燕凌*

（山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)系，山西 太原 030001）

作為人體代謝的中間產(chǎn)物，其在血漿中的濃度與心腦血管疾病的產(chǎn)生具有一定的關(guān)系。本文主要研究了Hcy的生化代謝以及與心血管疾病的關(guān)系，提出了治療和預(yù)防高Hcy血癥的方法，并對(duì)未來(lái)Hcy的研究進(jìn)行展望。

同型半胱氨酸；心血管疾病；危險(xiǎn)因子

同型半胱氨酸（簡(jiǎn)稱為Hcy）是一種含有硫氨基酸的蛋氨酸代謝產(chǎn)物，其在血漿中的濃度與心腦血管疾病的產(chǎn)生具有一定的關(guān)系，并成為動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子。該物質(zhì)是由DeVgneaud于1932年發(fā)現(xiàn)的，結(jié)構(gòu)式為HSCH2（NH2）CO2H。人體血漿中具有兩種Hcy形式：還原型和氧化型HCY，還原型含硫基，包括半胱氨酸及同型半胱氨酸；氧化型含二硫基，包括胱氨酸和同型胱氨酸。在正常機(jī)體中僅有少量的同型半胱氨酸，還原型Hcy較少，僅占全部的2%左右。HCY轉(zhuǎn)化的主要途徑有兩條：①甲基化過(guò)程；②轉(zhuǎn)硫過(guò)程。血液中總Hcy的濃度病理性升高導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥（Hyperhomocystinemia，Hhcy）。早在1969年，Mc Cully發(fā)現(xiàn)由于維生素B12的代謝障礙以及維生素B6依賴的胱硫醚-?-合酶（cystathionine?-synthase CBS）缺陷均可導(dǎo)致Hhcy并伴有嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化的病變，提出了Hhcy是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因子的學(xué)說(shuō)。大量流行病學(xué)資料發(fā)現(xiàn)，Hhcy是人群心腦血管疾病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，因此，闡明Hhcy發(fā)病機(jī)制和防治Hhcy對(duì)控制心腦血管疾病具有重要意義

1 有關(guān)Hcy的流行病學(xué)研究

McCully在1969年時(shí)通過(guò)對(duì)Hhcy死者的尸檢發(fā)現(xiàn)，Hhcy患者具有廣泛的的動(dòng)脈硬化表現(xiàn)，當(dāng)時(shí)估計(jì)可能與Hcy有關(guān)。后經(jīng)繼續(xù)研究證實(shí)Hcy是動(dòng)脈硬化發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。大量流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，NTDs的發(fā)病與孕婦缺乏葉酸有關(guān)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，缺乏葉酸也會(huì)引起CHD的發(fā)生[1]。Czeizel通過(guò)對(duì)大量孕婦進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，女性在懷孕之前的1個(gè)月以及孕后2個(gè)月內(nèi)，每天含服葉酸0.8mg及其他12種維生素，新生兒肢體畸形以及患有心臟病的概率可大大降低60%左右。楊江帆通過(guò)對(duì)上萬(wàn)名孕婦研究發(fā)現(xiàn)，懷孕早期服用適量的葉酸，可有效預(yù)防CHD的發(fā)生，尤其是降低復(fù)雜青紫型心臟病的發(fā)生。自上世紀(jì)90年代起，隨著人們的深入研究，Hcy開(kāi)始進(jìn)入人們的視野，1998年時(shí)，Wong等人在國(guó)際同型半胱氨酸大會(huì)上報(bào)道：腭裂以及CHD患兒的母親往往具有Hcy血癥。上述研究說(shuō)明由于孕婦缺乏葉酸而導(dǎo)致的CHD以及NTDs等出生缺陷，其關(guān)鍵在于Hcy。

2 Hcy生化代謝

細(xì)胞內(nèi)的Hcy主要通過(guò)3種途徑進(jìn)行代謝：一是細(xì)胞內(nèi)Hcy再甲基化參與蛋氨酸循環(huán)：細(xì)胞內(nèi)Hcy由5-甲基四氫葉酸同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)換酶催化，其甲基基團(tuán)供體為亞甲基四氫葉酸，輔因子為維生素B12，然后再進(jìn)行甲基化而轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼?。還有另外一種途徑可以進(jìn)行重甲基化，但僅限于在肝細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行：甲基供體為甜菜堿，在甜菜堿-同型半胱氨酸轉(zhuǎn)換酶的催化下合成蛋氨酸。二是縮合形成胱硫醚：細(xì)胞內(nèi)Hcy由胱硫醚β-合成酶催化，輔因子為維生素B6，然后由和絲氨酸縮合形成胱硫醚[2]。由于此反應(yīng)為不可逆反應(yīng)，故有利于Hcy的轉(zhuǎn)運(yùn)。三是釋放到細(xì)胞外基質(zhì)：據(jù)細(xì)胞發(fā)生學(xué)與藥理學(xué)研究證實(shí)，細(xì)胞內(nèi)蛋氨酸濃度的高低，對(duì)Hcy釋放到細(xì)胞外基質(zhì)具有一定的影響。當(dāng)?shù)鞍彼釢舛容^低時(shí)，蛋氨酸合成酶活性會(huì)對(duì)Hcy的釋放產(chǎn)生影響；當(dāng)?shù)鞍彼釢舛容^高時(shí)，Hcy的釋放又會(huì)受到胱硫醚β-合成酶活性的影響。

3 同型半胱氨酸與心血管疾病

3.1 Hcy對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用：NO與Hcy會(huì)在生理?xiàng)l件下相互作用而形成無(wú)毒S-亞硝基同型半胱氨酸，后者能夠舒張血管活性，并具有抗血小板的作用。當(dāng)高Hcy血癥時(shí)，形成于肝細(xì)胞內(nèi)的同型半胱氨酸硫內(nèi)酯會(huì)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的呼吸產(chǎn)生抑制作用，使其產(chǎn)生大量的H2O2，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中PGI2的合成產(chǎn)生抑制作用，從而使血管內(nèi)皮細(xì)胞NO的合成削弱或降低，損害內(nèi)皮[3]。當(dāng)內(nèi)皮受到較大損害，以及NO的總量下降時(shí)，將會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)高Hcy血癥的毒性作用。另外，Hcy硫內(nèi)酯通過(guò)酯化作用與游離氨基酸形成，使得細(xì)胞攝取并凝集一定的膽固醇和LDL，且Hcy氧化產(chǎn)生的H2O2和自由基會(huì)加速膽固醇和LDL的氧化，使單核細(xì)胞被誘導(dǎo)轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞，長(zhǎng)期下去，增加血管內(nèi)壁的厚度，損害內(nèi)皮，最終誘導(dǎo)產(chǎn)生閉塞性動(dòng)脈疾病。

3.2 提高血小板的黏附性，降低凝血因子的：內(nèi)皮受到損害后，血管壁上會(huì)黏附大量的血小板，從而抑制前列腺素的生成和自由基的形成，增加凝血酶的活性。當(dāng)Hcy濃度超過(guò)8μmol/L時(shí)，纖維蛋白與脂蛋白之間的親合力會(huì)明顯增加，從而增加血栓形成的可能。

4 高Hcy血癥的預(yù)防和治療

據(jù)流行病學(xué)研究證實(shí)，適量地?cái)z取葉酸可降低機(jī)體中Hcy的濃度，目前研究認(rèn)為，每天最佳攝入量應(yīng)為200μg。使用維生素B6以及葉酸來(lái)治療高Hcy血癥的效果是顯著的，而使用此種治療方法使機(jī)體血漿中Hcy水平降低后，能否緩解或消除患者的臨床癥狀尚需驗(yàn)證。

5 Hcy研究的展望

作為人體代謝的中間產(chǎn)物，Hcy在體內(nèi)蓄積較多時(shí)，就會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生多種疾病。然而，我們不僅要關(guān)注其致病作用，還要重視其所具有的生理功能。高Hcy血癥作為環(huán)境、疾病、基因三者之間的橋梁和紐帶，為我們研究基因與疾病、環(huán)境與疾病，以及環(huán)境與基因之間的關(guān)系提供了一種新的研究模式。

[1] 楊江帆,許月珍,李萍等.孕早期增補(bǔ)葉酸預(yù)防先天性心臟病[J].中華兒科雜志,1998,36:488.

[2] 高煒.全國(guó)高同型半胱氨酸血癥與疾病學(xué)術(shù)研討會(huì)紀(jì)要[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,1999,79(6):406-408.

[3] 李勇,李竹,陳星,等.同型半胱氨酸對(duì)雞胚早期心血管發(fā)育的影響[J].中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,1999,33(3):137-139.

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