佟 穎 蘇冠霞 金 湯 王 博 楊福慶 孟 潔

（1 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；3 哈爾濱市中醫(yī)醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150008；4 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150040；5 黑龍江省饒河縣中醫(yī)院，黑龍江 饒河 155700）

原發(fā)性高尿酸血癥和痛風相關(guān)基因的研究進展

佟 穎1蘇冠霞2金 湯3王 博4楊福慶5孟 潔2

（1 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；3 哈爾濱市中醫(yī)醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150008；4 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150040；5 黑龍江省饒河縣中醫(yī)院，黑龍江 饒河 155700）

痛風的生化標志是高尿酸血癥，尿酸析出結(jié)晶后沉積在組織內(nèi)可引發(fā)組織學(xué)的改變。本病原發(fā)患者多有家族史，屬多基因遺傳缺陷，近期發(fā)現(xiàn)與尿酸形成、排泄及痛風發(fā)病相關(guān)的諸多基因，為本病病因病機、疾病風險評估及防治提供了新思路，本文就此進行綜述。

痛風；高尿酸血癥；基因

痛風為嘌呤代謝紊亂和尿酸排泄障礙導(dǎo)致血尿酸增高的一組異質(zhì)性疾病，其確切發(fā)病機制尚不明確，臨床資料及遺傳流行病學(xué)顯示環(huán)境和遺傳因素可合并作用引發(fā)本病?，F(xiàn)將資料總結(jié)如下。

1 尿酸排泄相關(guān)基因

約90%的原發(fā)性高尿酸血癥和痛風與尿酸排泄減少相關(guān)，尿酸排泄減少可能與多基因遺傳有關(guān)，具體分子機制不明。

1.1 人尿酸鹽陰離子交換器hURAT1基因

hURAT1由SLC22A12基因編碼。其基因位于11q13，含有10個外顯子和9個內(nèi)含子，cDNA全長2642bp。紀艷[1]等研究表明hURAT1基因在第一外顯子-1093位點、第二外顯子的-2093位點、第八外顯子的-9681位點存在SNP。hURAT1基因-1105（第一外顯子）位點（CC、CT、TT）多態(tài)性、-2448（第二內(nèi)含子）位點（CC、CT、TT）多態(tài)性可能與原發(fā)性痛風的發(fā)病有關(guān)系。于清等[2]研究顯示hURAT1基因啟動子區(qū)-87C/T SNP與山東漢族痛風發(fā)病有關(guān)。該SNP為功能位點，可調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，其機制在于SNP不同基因型與GR結(jié)合強度不同，而GR通過CREB在該處抑制基因表達。王瑤[3]研究該基因第三內(nèi)含子+11G＞A SNP體外功能研究證實該點SNP影響hURAT1 mRNA可變剪接過程，第五外顯子編碼基因完全缺失，強化腎臟重吸收尿酸鹽，引發(fā)高尿酸血癥。hURAT1基因5’UTR區(qū)+262C/T、+292C/G體外功能研究[4]證實該兩點點突變分別與-424T/C連鎖后均可增強啟動子活性，促進腎臟重吸收尿酸鹽。據(jù)研究[5]顯示hURAT1基因C426T多態(tài)性與高尿酸血癥相關(guān)，其可能是本病單核苷酸多態(tài)性和遺傳標志之一。C426T多態(tài)性可能與單純高尿酸血癥是否發(fā)展為痛風無關(guān)。王瑛[6]研究顯示URAT1基因的rs893006 基因多態(tài)性與血清尿酸有關(guān)系，TT基因型的個體的尿酸水平最低，顯示此單核苷酸多態(tài)性或為中國人高尿酸血癥的危險因子。

1.2 人有機陰離子轉(zhuǎn)運子（ hOAT） 1基因

該基因位于染色體11q13.1，主要表達于腎臟.在腦組織也有較弱表達。h0AT1在管周間隙攝取尿酸鹽入腎小管上皮細胞中起重要作用，h0AT1基因突變可能與家族性青年性痛風性腎病有關(guān)?；蛲蛔兒缶幋a的蛋白質(zhì)雖在近曲小管細胞表達，卻非轉(zhuǎn)運蛋白，無轉(zhuǎn)運尿酸功能。研究[7]推測hOAT 1基因rs108977312 SNP位點與原發(fā)性高尿酸血癥和痛風的發(fā)病相關(guān)。另報道脂代謝紊亂是通過hOAT 1途徑影響減少管周間隙的攝取尿酸鹽，遏制腎臟排泄尿酸減少，引發(fā)血尿酸增高[8]。

1.3 GLUT9基因

初楠[9]經(jīng)過特意擴增該基因第一外顯子起始位點上游啟動子區(qū)2000bp，發(fā)現(xiàn)rs78201117和rs13137343位點基因多態(tài)性與高尿酸血癥相關(guān)聯(lián)，rs13124007和rs6850166位點基因多態(tài)性與痛風易感性相關(guān)。

1.4 Leptin基因

孫玉萍[10]研究維吾爾族AA+AG基因型，除血清指標外，高尿酸組均大于正常組，推測A等位基因可能與高尿酸血癥的發(fā)生及脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)。

2 細胞因子相關(guān)基因

細胞因子是小的調(diào)節(jié)蛋白復(fù)雜家族，可介導(dǎo)細胞間信號傳導(dǎo)，其中IL-8和TNF-α在免疫和炎性反應(yīng)中起重要作用。IL-8能擴張血管，促進血管及粒細胞增生，IL-8與IL-8受體結(jié)合是尿酸鹽結(jié)晶引起急性中性粒細胞炎癥的重要介質(zhì)，山東[11]202例痛風患者和493例非痛風患者IL-18基因啟動子區(qū)-607A/C -137G/C存在多態(tài)性，但痛風與其無必然關(guān)聯(lián)。TNF-α可損傷關(guān)節(jié)軟骨，激活磷脂酶A2和激活PMN加重組織炎性損傷[12]。許鳳[13]等在攜帶腫瘤壞死因子a308A基因的高尿酸血癥患者中，發(fā)現(xiàn)與腫瘤壞死因子α表達和血漿C-反應(yīng)蛋白水平有關(guān)。

3 與尿酸生成有關(guān)的基因

3.1 HPRT基因

HPRT是嘌呤代謝補救合成途徑中的關(guān)鍵酶，HPRT基因缺陷導(dǎo)致其活性降低而遏制相關(guān)嘌呤轉(zhuǎn)換，引發(fā)尿酸增加。HPRT基因[14]編碼區(qū)發(fā)現(xiàn)了11個新突變，包括7個義突變，3個同義突變，1個無義突變。

3.2 亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因

Zuo等對271例日木老年男性MTHFR基因型與生化指標包括血尿酸的相關(guān)性研究顯示，血清尿酸水平高者T/T基因型檢出率顯著升高（P=0.038）。該基因存在15種突變，而C 677T突變后使血漿同型半朧氨酸水平升高，還可通過一系列嘌呤代謝途徑促進尿酸生成。其他相關(guān)研究對此亦有證實，提示C 677T突變是老年男性高尿酸血癥的獨立危險因素。

3.3 PRPS基因

PRPS活性過高可加速磷酸核糖焦磷酸與嘌呤核苷酸的合成，間接促進尿酸合成，另有研究顯示PRPS2基因的第一個外顯子區(qū)的 SNP（exon1+45A/G） 和第六個內(nèi)含子區(qū)的 SNP （ intron6+12G/A），發(fā)現(xiàn)健康人與患者間的頻率差異明顯，提示新途徑研究痛風發(fā)病機制。

4 其他基因

ABCG2[15]為新近發(fā)現(xiàn)的尿酸鹽轉(zhuǎn)運子，顧小葉研究顯示該基因rs2231142這個單核苷酸多態(tài)性標志物可以作為潛在的高尿酸血癥的分子標志物。GWAS[16]中發(fā)現(xiàn)的痛風易感基因SLC2A9基因，位于4p16.1全長214025bp，包含1個非編碼外顯子和13個編碼外顯子。西方跨國研究團隊[17]證實，SLC2A9基因所合成的蛋白質(zhì)除輸送葡萄糖外，還可高效能輸送尿酸鹽。另有臺灣研究[18]通過研究發(fā)現(xiàn)染色體4q25區(qū)與原發(fā)性痛風的發(fā)病密切相關(guān)，其中中國漢族男性痛風人群ELOVL6基因rs12504538位點多態(tài)性與原發(fā)性痛風關(guān)節(jié)炎發(fā)病密切相關(guān)。

5 小 結(jié)

痛風屬多基因遺傳缺陷，國際上以痛風和高尿酸血癥“全基因組關(guān)聯(lián)研究”（GWAS）為熱點，GWAS以鎖定相關(guān)易感基因為目的。我國對于國外GWAS鎖定的相關(guān)基因位點進行初步驗證，對于HOAT1、HURAT1、SLC2A9、ABCG2等研究較深入，但尚存不足。首先，僅通過PCR序列測試尿酸排泄相關(guān)基因位點及多態(tài)性，缺乏基因作用機制的系統(tǒng)詳盡論述；其次，東方人群資料匱乏，亟需擴充樣本量篩查，不同民族及國籍間均有差異且無系統(tǒng)驗證。最后，痛風和高尿酸血癥并非相同疾病，故相關(guān)基因的多態(tài)性及變異性在此兩種不同疾病發(fā)作的相關(guān)性常有混淆。綜上所述，通過分析這些易感基因的位點及其多態(tài)性，可供日后開發(fā)作用痛風易感基因的藥物，以期獲得較好的療效。

[1] 紀艷.山東沿海地區(qū)漢族人原發(fā)性痛風家系易感基因的定位研究[D].青島:青島大學(xué),2008.

[2] 于清.hURAT1基因啟動子區(qū)-87C/T SNP與原發(fā)性痛風的關(guān)聯(lián)及功能研究[D].青島:青島大學(xué),2012.

[3] 王瑤.第三內(nèi)含子+11G＞A SNP對hURAT1基因轉(zhuǎn)錄的影響[D].青島:青島大學(xué),2009.

[4] 劉賢賢hURAT1基因5’UTR區(qū)+262C/T、+292C/G點突變及-424T/C SNP對啟動子活性的影響[D].青島:青島大學(xué),2011.

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R589.7

A

1671-8194（2013）18-0088-02