龍世瓊

（廣西柳州融水苗族自治縣人民醫(yī)院藥劑科，廣西 融水 545300）

纈沙坦的藥理作用及臨床應(yīng)用

龍世瓊

（廣西柳州融水苗族自治縣人民醫(yī)院藥劑科，廣西 融水 545300）

纈沙坦為非肽類長(zhǎng)效、低毒以及特異性較高的選擇性AT1拮抗劑，一般以口服方式給藥，目前在臨床上的應(yīng)用主要以治療高血壓等心血管疾病為主，且臨床療效顯著。本文從纈沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)、作用機(jī)制、對(duì)輕中度高血壓的藥理作用以及臨床應(yīng)用進(jìn)展等幾個(gè)方面進(jìn)行了具體闡述。

纈沙坦；藥理作用；臨床應(yīng)用；高血壓；血管緊張素

目前在臨床上高血壓屬于一種常見的慢性疾病，并且為心、腦、血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。臨床實(shí)踐證實(shí)高血壓患者需終身服藥，然雖然現(xiàn)階段在臨床上用于抗高血壓的藥物種類繁多，然血壓控制效果依舊未得到顯著的改善，近幾年來(lái)血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）受體（AT1）拮抗劑的問世使抗高血壓藥物的研究進(jìn)入了一個(gè)嶄新的階段，使高血壓的治療得到了顯著的進(jìn)展[1]。本文便對(duì)選擇性AT1拮抗劑纈沙坦的藥理作用以及臨床應(yīng)用情況進(jìn)行了具體綜述，詳見下文。

1 纈沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)

曾有研究證實(shí)纈沙坦經(jīng)口服給藥可以實(shí)現(xiàn)吸收迅速，一般在2h后便可以達(dá)到血藥峰值濃度，并且平均絕對(duì)生物利用度在23%左右，血漿濃度的下降方式以雙指數(shù)為主，經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)纈沙坦在體內(nèi)的分布相平均半衰期為1h，而消除相的平均半衰期則為9h，重復(fù)給藥后動(dòng)力學(xué)未發(fā)生明顯的改變，連續(xù)用藥沒有出現(xiàn)體內(nèi)藥物蓄積的現(xiàn)象。已有研究證實(shí)AUC、Cmax的增加幅度同劑量范圍內(nèi)的劑量呈現(xiàn)出顯著的正相關(guān)[2]。纈沙坦同血清蛋血的結(jié)合率相對(duì)較高，一般在94%～97%，穩(wěn)態(tài)分布容積在17L左右，而血漿清除率則相對(duì)較低，一般在2/h左右。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)經(jīng)人體吸收的纈沙坦有70%會(huì)經(jīng)糞便排泄，另外的30%則是自尿中排出，并為原形排泄。纈沙坦同食物一同服用之后會(huì)使吸收量降低46%，然而不會(huì)對(duì)其臨床療效產(chǎn)生顯著的影響，所以在應(yīng)用繳沙坦的過程中可以空腹或也可以同食物一起服用[3]。

2 作用機(jī)制

臨床上血管緊張素Ⅱ?qū)儆谀I素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAs）的一種最為關(guān)鍵的活性介質(zhì)。對(duì)生長(zhǎng)以及結(jié)構(gòu)變異均可產(chǎn)生顯著的助催效果，曾有研究證實(shí)血管緊張素Ⅱ在高血壓病以及靶器官損害的發(fā)生中均可產(chǎn)生顯著重要的病理生理作用[4]。纈沙坦會(huì)選擇性地同AT1亞型進(jìn)行結(jié)合，從而對(duì)所有促成高血壓以及相關(guān)并發(fā)癥有關(guān)的AngⅡ的作用產(chǎn)生阻斷與抑制，其中包括有非ACE 酶促反應(yīng)生成AngⅡ，然而對(duì)于在心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)中AngⅡ所產(chǎn)生的激素受體、酶以及離子通道而言，纈沙坦則不會(huì)與其結(jié)合，也不會(huì)產(chǎn)生阻滯作用[5]。

3 對(duì)原發(fā)性高血壓的藥理作用

纈沙坦會(huì)對(duì)AngⅡ引起的血管收縮、水鈉儲(chǔ)留、增加醛固酮釋放等產(chǎn)生顯著的抑制作用，因此可以產(chǎn)生顯著的降低效果。經(jīng)大量的臨床試驗(yàn)研究疾結(jié)果顯示纈沙坦的降壓作用相對(duì)平穩(wěn)，并且長(zhǎng)效持久，在開始治療后4周可發(fā)揮最大降壓效果[6]。

3.1 對(duì)輕中度原發(fā)性高血壓患者的降壓療效

纈沙坦對(duì)輕中度高血壓的降壓藥理作用主要為：纈沙坦經(jīng)同AT1跨膜區(qū)氨基酸產(chǎn)生作用，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)AngⅡ同AT1受體結(jié)合產(chǎn)生阻滯作用，最終對(duì)AngⅡ所誘導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)進(jìn)行抑制，其中以平滑肌收縮、交感神經(jīng)興奮以及醛固酮的釋放等為主，從而產(chǎn)生顯著的降壓效果。曾有國(guó)外的相關(guān)研究顯示，單用纈沙坦治療高血壓的有效率在48.00%～55.00%，若是與雙氫克尿噻聯(lián)用可使治療有效率升高至56.00%～70.00%[7]。而近幾年在國(guó)內(nèi)曾有報(bào)道，纈沙坦在治療高血壓時(shí)的有效率在60.30%～86.80%[8]。曾有學(xué)者指出纈沙坦不但具有顯著的降壓效果，并且還可以對(duì)腎小球的通透性產(chǎn)生選擇性改善效果，并保證腎小球?yàn)V過膜孔的半徑保持不變，使慢性腎功能衰竭患者的尿蛋白得到持續(xù)地降低，并且該效應(yīng)不會(huì)對(duì)腎小球血液動(dòng)力學(xué)變化產(chǎn)生依賴性[9]。

3.2 對(duì)原發(fā)性高血壓左室重構(gòu)的作用

研究證實(shí)在原發(fā)性高血壓的形成以及發(fā)展中RAS 系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生十分重要的作用，腎小球入球小動(dòng)脈球旁細(xì)胞會(huì)對(duì)腎素進(jìn)行分泌，從而使血管緊張素（Ang）原生成AngⅠ得到有效的促進(jìn)，AngⅠ經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）作用會(huì)轉(zhuǎn)變成AngⅡ[10]。在RAS系統(tǒng)中AngⅡ?yàn)槭种匾囊环N效應(yīng)因子，現(xiàn)階段的研究證實(shí)，AngⅡ的血液動(dòng)力學(xué)以及非血液動(dòng)力學(xué)作用，對(duì)水電解質(zhì)平衡的影響以及高血壓所引起的血管系統(tǒng)形態(tài)與功能的變化，均是由于受到AT1 受體被激活后所產(chǎn)生的的作用的影響[11]。AngⅡ利用AT1 受體對(duì)小動(dòng)脈平滑肌產(chǎn)生顯著的收縮效果，增加了外周阻力，并對(duì)醛固酮以及腎上腺素分泌的增加產(chǎn)生促進(jìn)作用，有學(xué)者指出AngⅡ不單單為血管活性物質(zhì)，其可以作為生長(zhǎng)因子利用AT1 受體對(duì)心肌蛋白質(zhì)原癌基因表達(dá)產(chǎn)生顯著的促進(jìn)作用，并且對(duì)于改變膠原數(shù)量以及成分比例，心肌間成纖維細(xì)胞增殖，金屬蛋白酶抑制因子表達(dá)等均可產(chǎn)生顯著的促進(jìn)效果，并對(duì)膠原降解則會(huì)產(chǎn)生顯著的抑制作用，產(chǎn)生間質(zhì)重塑[12]。以上諸多生理過程均是維持高血壓導(dǎo)致心室重構(gòu)發(fā)生主要作用機(jī)制。纈沙坦利用AngⅡ受體的高度選擇作用對(duì)AngⅡ進(jìn)行有效的阻斷，獨(dú)特性與有效性均較高，因此，在臨床上纈沙坦不但可以產(chǎn)生顯著的降壓效果，同時(shí)還可以逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)，并使原發(fā)性高血壓患者的預(yù)后得到有效的改善，降低了并發(fā)癥的發(fā)生了[13]。

3.3 纈沙坦對(duì)高血壓病患者血漿降鈣素基因相關(guān)肽水平的影響

目前在臨床上有研究顯示，高血壓病患者的血漿降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）水平會(huì)發(fā)生顯著的降低，曾有學(xué)者對(duì)脊髓背根CGRP展開了進(jìn)一步研究，結(jié)果證實(shí)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）以及血管緊張素受體拮抗劑所產(chǎn)生的降壓作用主要是利用對(duì)CGRP的合成和釋放產(chǎn)生刺激而實(shí)現(xiàn)的，這一結(jié)果充分證實(shí)ACEI與血管緊張素受體拮抗劑在治療高血壓的過程中主要機(jī)制為對(duì)CGRP的合成與釋放產(chǎn)生刺激[14]。曾有學(xué)者對(duì)對(duì)高血壓病患者在采取血管緊張素受體拮抗劑進(jìn)行治療的過程中對(duì)血漿CGRP水平產(chǎn)生的影響進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)纈沙坦在產(chǎn)生顯著的降壓效果的同時(shí)可以使血漿CGRP水平得到顯著升高[15]。ACEI同血管緊張素受體拮抗劑均會(huì)使CGRP的合成以及釋放得以增加，現(xiàn)階段在臨床上，認(rèn)為在發(fā)生高血壓病時(shí)，會(huì)導(dǎo)致循環(huán)或者是血管局部的AngⅡ水平升高，而AngⅡ會(huì)在CGRP神經(jīng)的突觸前位點(diǎn)產(chǎn)生作用，而后有效降低了神經(jīng)源性CGRP的釋放，研究證實(shí)ACEI與血管緊張素受體拮抗劑能夠利用對(duì)AngⅡ予以削弱或消除從而產(chǎn)生顯著的抑制感覺神經(jīng)的作用，最終實(shí)現(xiàn)增加CGRP合成以及釋放的效果[16]。

4 不良反應(yīng)

經(jīng)多年的臨床實(shí)踐證實(shí)，纈沙坦在高血壓患者中具有良好的耐受性，不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)或者是不良反應(yīng)只是輕微或者是短暫出現(xiàn)，呈現(xiàn)明顯的一過性，大多數(shù)情況下不需要中斷治療。曾有報(bào)道顯示，在采取纈沙坦對(duì)高血壓進(jìn)行治療的過程中，經(jīng)8～12周的治療，治療組與對(duì)照組（安慰劑治療）不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為15.3%和15.5%，顯然兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?，F(xiàn)階段纈沙坦所引起的不良反應(yīng)主要以頭暈、頭痛、腹瀉、腹痛、乏力、背痛、關(guān)節(jié)痛、咳嗽為主，時(shí)有白細(xì)胞及血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶增加以及高血鉀等癥的發(fā)生，一般不會(huì)出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)的發(fā)生[17]。

5 小 結(jié)

纈沙坦屬于非肽類的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的一種，可以對(duì)AngⅡ介導(dǎo)的生理效應(yīng)產(chǎn)生阻斷作用，并且可以抑制相關(guān)的血管緊張素I受體（AT1）作用，促進(jìn)血管平滑肌的松弛，并且可以產(chǎn)生擴(kuò)張血管的效果；有效改善腎血流灌注量，使水和鈉的排泄得到促進(jìn)，降低血容量，改善血壓控制效果[18]。因血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）的作用主要為利用對(duì)血管緊張素Ⅱ的形式得以實(shí)現(xiàn)，所以血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑同ACE I存在相似療效[19]。理論而言，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑較ACEI存在以下優(yōu)勢(shì)：①不會(huì)引起患者咳嗽等不良反應(yīng)；②能夠有效降低血兒茶酚胺的水平；③能夠?qū)﹂L(zhǎng)期應(yīng)用ACE I而誘發(fā)高腎素血癥以及血管緊張素增高等癥予以避免[20-22]。

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1671-8194（2013）18-0085-03