胡 萍

（湖北公安縣人民醫(yī)院，湖北 公安 434300）

腫瘤發(fā)生和MUC1及Survivin研究進(jìn)展

胡 萍

（湖北公安縣人民醫(yī)院，湖北 公安 434300）

惡性腫瘤；黏蛋白1；凋亡抵制蛋白

惡性腫瘤是中國(guó)百姓第二死因，并一度有超越心血管疾病成為第一死因的趨勢(shì)。據(jù)調(diào)查，中國(guó)腫瘤新病例是美國(guó)的二倍，而在所有的腫瘤中，無(wú)論是死亡病例還是新發(fā)病例數(shù)目，肺癌一直都是排在首位，其次為胃癌、肝癌、胃癌等。這些疾病嚴(yán)重影響著中國(guó)乃至世界人類的健康[1,2]。目前，治療腫瘤的方法主要是手術(shù)與放化療藥物聯(lián)合治療，但是復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移與副作用都是難以攻克的難題。雖然近年來(lái)針對(duì)腫瘤的治療技術(shù)有了很大的提高，但是生存率并沒(méi)有很好的改善。其原因是惡性腫瘤早期癥狀隱蔽，不易發(fā)現(xiàn)。一旦癥狀明顯，或引起注意已屬于中晚期。腫瘤疫苗是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，凋亡抑制蛋白（survivin）和黏蛋白1（MUC1）是常見(jiàn)的在腫瘤組織中異常表達(dá)的因子，可以作為腫瘤特異性抗原，其用于腫瘤的檢測(cè)已見(jiàn)于一些報(bào)道。

黏蛋白（Mucin）是一種高分子量的糖蛋白，其分子量一般＞200kDa，迄今已有20余種亞型。他們的共性是第二個(gè)外顯子中含有可變數(shù)目重復(fù)序列（Variable Number of Tandem Repeats，VNTRs），且蛋白序列中富含蘇氨酸和絲氨酸。黏蛋白可分為跨膜型和分泌型，跨膜型黏蛋白于上皮表層，以疏水的跨膜區(qū)錨定，例如MUC1，3，4等；分泌型黏蛋白于黏膜表面，以膠體的形式存在，例如MUC2，5B，5AC，6等。

MUC1于1982年從乳汁中分離得到[7]，根據(jù)組織來(lái)源與檢測(cè)方法不同，又稱作PEM，PUM等，白細(xì)胞分化抗原工作組將其命名為CD227。MUC1位于1q21染色體上，胞外區(qū)含有20氨基酸組成的VNTRs，序列中富含脯氨酸、蘇氨酸和絲氨酸，抗原識(shí)別表位位于VNTRs。每個(gè)VNTR中包含五個(gè)O-糖基化位點(diǎn)，其中四個(gè)可糖基化，多與骨架上的絲蘇氨酸相連，糖基化側(cè)鏈中糖占百分之八十左右[6]。

MUC1在多種組織器官的黏膜表面產(chǎn)生潤(rùn)滑效果，對(duì)上皮細(xì)胞中起著物理保護(hù)作用；在汗腺等上皮中還能抵抗pH和滲透壓的變化。而在腫瘤細(xì)胞中MUC1可以減少腫瘤細(xì)胞對(duì)正常細(xì)胞的黏附能力，通過(guò)位阻效應(yīng)使腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移；此外，MUC1可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，削弱宿主的免疫抑制。MUC1的抗原表位位于VNTR區(qū)域[9]，正常組織中其由于糖基化不能被抗體識(shí)別。而在腫瘤組織中，MUC1高表達(dá)且糖基化異常，導(dǎo)致核心肽（PDTRP）暴露，能被免疫系統(tǒng)識(shí)別。MUC1是一種半抗原，不完全糖基化及抗原表位可被CTL細(xì)胞識(shí)別并殺傷，該過(guò)程不受MHC分子的限制，成為免疫細(xì)胞識(shí)別的對(duì)象。但是與此同時(shí)，MUC1可以誘導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡，削弱自身的免疫。

Survivin是凋亡抑制蛋白家族（IAP）成員之一，Survivin位于人17q25號(hào)染色體上，可編碼16.5kDa蛋白質(zhì)[3]，自1997年被發(fā)現(xiàn)以來(lái)[4]，現(xiàn)已證實(shí)表達(dá)于胚胎時(shí)期，正常成人體內(nèi)不表達(dá)，其與細(xì)胞周期和凋亡的關(guān)系已見(jiàn)于多篇報(bào)道，其余細(xì)胞周期的G2/M期高表達(dá)，抑制其表達(dá)將導(dǎo)致細(xì)胞分裂障礙。Survivin常見(jiàn)的亞型有野生型survivin，survivin-2alpha，survivin-2beta，survivin-deltaEx3和survivin-3B，不同的亞型具有不同的生物學(xué)功能。其中野生型的survivin可以抑制caspase-9，3，7和p53的活性,進(jìn)而影響細(xì)胞周期信號(hào)通路達(dá)到抑制細(xì)胞凋亡。Survivin在溶液中常以二聚體的形式存在，兩分子survivin通過(guò)一個(gè)疏水界面相連接，其中相鄰的七個(gè)疏水氨基酸殘基形成一個(gè)疏水井，可形成四個(gè)氫鍵。疏水井的反面被兩個(gè)單體的三個(gè)交叉的氨基酸殘基封閉，底部和底部又分別被另外三個(gè)殘基相連接[5]。

Survivin不僅僅抑制細(xì)胞凋亡，還與細(xì)胞增殖相關(guān)，這與腫瘤細(xì)胞的性質(zhì)相似，所以我們猜測(cè)Survivin可以作為檢測(cè)腫瘤的一種因子，同時(shí)眾多課題組也針對(duì)survivin進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)癌癥組織中Survivin表達(dá)呈陽(yáng)性。有文獻(xiàn)報(bào)道MUC1在腫瘤組織中mRNA水平會(huì)高出很多，但是MUC1在正常組織中也有表達(dá)，腫瘤組織的最大區(qū)別在于糖基化不完全，所以在基因水平上的差異可能沒(méi)有在蛋白水平上的差異那么明顯。

進(jìn)一步研究Survivin和MUC1在腫瘤發(fā)生中的作用和機(jī)制，將成為預(yù)防和治療腫瘤的新的靶點(diǎn)。

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1671-8194（2013）01-0069-02