司 麗

（河南新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院藥劑科，河南 新鄉(xiāng) 453000）

淺談多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

司 麗

（河南新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院藥劑科，河南 新鄉(xiāng) 453000）

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是血液系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，占血液病中的第二位。其發(fā)病機(jī)制和治療在最近幾年都取得了很多成果。本文多方面講訴了多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病機(jī)制和治療。

多發(fā)性骨髓瘤；發(fā)病機(jī)制；治療

多發(fā)性骨髓瘤屬于漿細(xì)胞克隆性增生性疾病，該病癥在造血系統(tǒng)腫瘤中的發(fā)病率大約占10%，在全部惡性腫瘤中的發(fā)病率大約占1%。發(fā)病原因是B淋巴細(xì)胞中的惡性腫瘤終末分化，該病癥的特征主要是惡性漿細(xì)胞將患者體內(nèi)的骨髓取代，破壞患者的骨質(zhì)，導(dǎo)致患者體內(nèi)生成大量異常免疫球蛋白，作用于患者體內(nèi)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)多種臨床癥狀及體征。該病多發(fā)病于中老年人，由于該病癥的腫瘤細(xì)胞的增值比例較低，再加上細(xì)胞的耐藥性高，在臨床治療中，往往十分困難。目前，治療該病癥的方法通常是干細(xì)胞移植及化療，但是，治療效果并不理想，近年來(lái)，隨著蛋白組學(xué)及基因芯片等生物技術(shù)的快速發(fā)展，關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病機(jī)制，人們有了更多更深入的了解，更加傾向于細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)及微環(huán)境的靶向治療，臨床效果良好。

1 MM的發(fā)病機(jī)制

1.1 現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，尤其是熒光原雜交顯色技術(shù)的應(yīng)用，染色體異常的MM的發(fā)病中具有重要意義。目前研究叫多參與MM發(fā)病相關(guān)的包括miRNAS包括miR21，miR-18’等。于正常的漿細(xì)胞相比，miR21在MM中表達(dá)明顯上調(diào)。其中14號(hào)染得體異常是MM最常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)異常。絕大多數(shù)MM是由于伙伴染色體與14號(hào)染色體交互易位造成的，占MM發(fā)病率中的20%～60%。其它的染色體異常還包括+3/139-179-IPC/19-。2012年美國(guó)的一些專家就根據(jù)骨髓瘤細(xì)胞染色體異常提出了MM進(jìn)行分層治療的最新方案。

1.2 從免疫學(xué)來(lái)說(shuō)棉衣功能的缺陷和失調(diào)是一個(gè)重要的原因。CD+IL-17A+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）在MM患者體內(nèi)的失蘅在MM發(fā)病中有著重要的作用。TH17細(xì)胞升高Treg細(xì)胞降低。促進(jìn)了骨髓瘤細(xì)胞的增殖。如果直接增加Treg細(xì)胞的功能，抑制TH17細(xì)胞，或者通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子等間接手段影響Treg/TH17的平衡，可以從免疫學(xué)方面為治療MM指出一條新的途徑。

1.3 從細(xì)胞學(xué)上，MM患者骨髓中的趨化因子受體與骨髓微環(huán)境中分泌的一些趨化因子相互作用，在MM病情進(jìn)展中有重要作用。單個(gè)核細(xì)胞趨化蛋白-及其特異受體COR2是參與MM發(fā)生發(fā)鎮(zhèn)的重要因子。在趨化因子的介導(dǎo)下，MM細(xì)胞跨血管內(nèi)皮遷移以及骨髓基質(zhì)細(xì)胞黏附歸植于骨髓微環(huán)境中。這些趨化因子還參與了MM的骨質(zhì)破壞，腫瘤細(xì)胞的惡性增殖以及髓外轉(zhuǎn)移。

1.4 早期遺傳學(xué)異常。越來(lái)越多的研究表明，在多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病機(jī)制中，染色體異常有著重要的意義，90%的多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)均可檢測(cè)出染色體數(shù)目異常，在患者體內(nèi)，超過(guò)一半為超二倍體，并且奇數(shù)染色體有8條（+3、+5、+7、+9、+11、+15、+19、+21）；而非超二倍體中最常見(jiàn)的就是IgH易位——即染色體位點(diǎn)受累（-8、-13、-14、-16、-17、-22）。而早期的遺傳學(xué)事件中，均出現(xiàn)周期素D1、2或者3蛋白失調(diào)。在多發(fā)性骨髓瘤患者腫瘤發(fā)生的任一階段，均能發(fā)現(xiàn)核型異常及繼發(fā)性染色體易位，但是，一直到目前，還沒(méi)有研究證明非整數(shù)倍染色體與原發(fā)性IgH易位以及周期素D蛋白失調(diào)這三者之間的確切關(guān)系。

2 MM的治療

2.1 化療

2.1.1 通過(guò)誘導(dǎo)治療能達(dá)到CR（完全緩解）的患者的OS（總生存期）可以得到延長(zhǎng)，這一觀點(diǎn)在的診斷的可以移植的MM患者中得到了證實(shí)。但是在老年或年輕但不能接受移植的患者中存在爭(zhēng)議。對(duì)于他們來(lái)說(shuō)最常用的常規(guī)化療方案有美法侖+潑尼松（MP）作為一線治療反應(yīng)率為40%～-60%，而完全緩解率很低，不超過(guò)5%。長(zhǎng)春新鹼+阿霉素+地塞米松（VAD）方案反映率略高于MP方案緩解出現(xiàn)的時(shí)間較快，但是緩解時(shí)間短易感染。近年來(lái)許多研究者以MP為骨架，加入沙利度胺組成MPT方案，明顯提高療效，一線反映率達(dá)80%，CR率16%。

2.1.2 針對(duì)于MM存在的生物學(xué)特征和治療現(xiàn)狀，美國(guó)的Mayoclinic為代表提出了根據(jù)骨髓細(xì)胞染色體異常進(jìn)行分層治療的策略。他們認(rèn)為低危患者FISH檢查染色體檢查包括二倍體t（11，14）和t（6，14）;中?；颊甙╰（4∶14），高?；颊甙?7p-t（14，16） t（14.20）以及基因表達(dá)圖譜確定的高?；颉２⑻岢隽嗽敿?xì)的指導(dǎo)治療方法。標(biāo)危患者采用4中期的RD（來(lái)拿度胺+地塞米松）或VAD（硼替佐咪+環(huán)磷酰胺+地塞米松）進(jìn)行誘導(dǎo)治療。中?；颊呖刹捎?周期的VAD誘導(dǎo)治療。高?；颊卟捎?周期VRD（硼替佐咪+來(lái)那度胺）誘導(dǎo)治療結(jié)束后根據(jù)年齡或具體病例來(lái)決定鞏固維持或自體移植。

2.2 遭血干細(xì)胞移植

自體移植適應(yīng)于初始治療有效或達(dá)到平臺(tái)期的患者。異基因移植適應(yīng)于初始有效，復(fù)發(fā)后補(bǔ)救治療以及自體移植后復(fù)發(fā)的患者。異基因造血干細(xì)胞移植，有治愈MM的可能，但是清髓處理的高死亡率限制了其應(yīng)用，僅適用于年輕的高?；颊?。

2.3 MM新藥研究和新的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞

Cs1單克隆抗體Elotuzumab是細(xì)胞表面糖蛋白抗原[1]，高表達(dá)于MM細(xì)胞低表達(dá)于正常細(xì)胞，Elotuzumab與來(lái)拿度胺或者硼替佐咪及地塞米松聯(lián)合顯示出良好的治療效果。治療復(fù)發(fā)或難治MM三期臨床正在展開(kāi)。染色體區(qū)域穩(wěn)定蛋白（CRMI）是高表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞，其抗體KTP可以有效的抗MM相關(guān)一期臨床正在展開(kāi)，布魯頓酪氨酸激酶（bruton.tyrosine.kinase.btk）抑制劑PCI32675可以損傷腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤細(xì)胞的保護(hù)作用。從而使腫瘤細(xì)胞遷移到外周血，以利于藥物的殺傷。新藥主要應(yīng)用于干細(xì)胞移植前提高M(jìn)M患者誘導(dǎo)的緩解率，移植后的鞏固治療和維持治療[2,3]。

2.4 免疫治療及生物分子學(xué)治療

由于近年來(lái)基因工程技術(shù)的快速發(fā)展，重組基因工程技術(shù)被應(yīng)用于細(xì)胞因子療法中，使臨床腫瘤治療中需要應(yīng)用細(xì)胞因子療法進(jìn)行治療，成為可能，就目前來(lái)說(shuō)，多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞因子治療中，較為廣泛應(yīng)用的細(xì)胞椅子是INF-α（α-干擾素）、IL-2（白介素-2）以及IFN-γ（白介素-γ）[4,5]。α-干擾素是屬于多功能細(xì)胞因子，在人體內(nèi)能夠起到抗腫瘤及病毒細(xì)胞增殖活性的作用，同時(shí)，對(duì)于人體內(nèi)的免疫功能，也能夠起到調(diào)節(jié)的作用；相關(guān)研究顯示，對(duì)于伴有微小殘留病的多發(fā)性骨髓瘤患者，給予α-干擾素治療，療效更顯著，特別是對(duì)于自體造血干細(xì)胞移植后或者在緩解后的維持治療。白介素-2在人體內(nèi)，能夠發(fā)揮宿主抗腫瘤免疫作用，在調(diào)節(jié)患者體內(nèi)的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中，有著至關(guān)重要的作用，能夠刺激T細(xì)胞，使其增殖分化，誘導(dǎo)患者體內(nèi)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的產(chǎn)生，從而有效促進(jìn)患者體內(nèi)NK細(xì)胞增加；另外，還能夠刺激B細(xì)胞進(jìn)行增值分化，在B細(xì)胞的作用下，誘導(dǎo)T細(xì)胞分泌α-干擾素及γ-干擾素，從而使患者體內(nèi)出現(xiàn)移植物抗腫瘤效應(yīng)，有效將LAK細(xì)胞激活，將患者體內(nèi)外的腫瘤細(xì)胞溶解，達(dá)到抗腫瘤的作用[6]。

3 結(jié) 論

MM 的診斷技術(shù)以及細(xì)胞遺傳學(xué)，現(xiàn)代免疫學(xué)和分子生物技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展為我們更深入了解MM的發(fā)病機(jī)制和治療提供了更多的依據(jù)和方法。同時(shí)對(duì)臨床預(yù)后的判斷學(xué)則合適的治療方式有更重要的意義。按照循證醫(yī)學(xué)原則，未來(lái)通過(guò)細(xì)胞學(xué)，生物分子學(xué)和基因?qū)W等新技術(shù)，不斷尋找新的治療靶點(diǎn)，研發(fā)不同作用機(jī)制的新藥，綜合采用個(gè)體化，分層治療及不同作用機(jī)制新藥聯(lián)合治療方式是未來(lái)有效改善MM治療的重要措施。

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1671-8194（2013）01-0064-02