劉健羽，付 玉，劉 晶

（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 神經(jīng)外二科，吉林 長春 130033）

外傷性癲癇（PTE）是頭部外傷較常見的并發(fā)癥，PTE的發(fā)生率約占全部癲癇人數(shù)的10%，外傷后首次癇性發(fā)作的患者，在隨后的兩年，高達(dá)86%的患者出現(xiàn)再次發(fā)作，發(fā)生PTE的高危程度跟外傷輕重相關(guān)［1－2］。目前PTE的有效治療手段仍很有限，最后大部分都轉(zhuǎn)歸成難治性癲癇，發(fā)病機制的不夠明確是其主要原因。最近幾年，學(xué)者們已體會到PTE的危害，注重PTE的研究，對PTE發(fā)病機制的研究取得巨大進展。

1 動物模型

國內(nèi)學(xué)者近年發(fā)現(xiàn)，動物使用鐵離子誘發(fā)癲癇后與臨床過程十分相似，易成功，更可靠，是現(xiàn)今研究PTE的理想動物模型。額葉注射鐵離子定位簡單，符合臨床腦損傷的特點，是局灶性PTE理想的動物模型。

2 PTE的發(fā)病機制

分子生物學(xué)研究表明，致癇灶膠質(zhì)細(xì)胞膜上Na＋－K＋－ATP酶的活性降低，細(xì)胞外K＋轉(zhuǎn)運受到影響，導(dǎo)致細(xì)胞外K＋濃度升高，細(xì)胞外高鉀引起神經(jīng)細(xì)胞膜的去極化，如果K＋的濃度繼續(xù)升高將會導(dǎo)致Na＋和Ca2＋通道的失活，這將引起細(xì)胞膜去極化電位閾值的升高，細(xì)胞產(chǎn)生局部電位，出現(xiàn)反復(fù)的過度的同步放電，也就引起了癲癇的發(fā)作。另外，受損腦組織的大型神經(jīng)元減少，中、小型神經(jīng)元比大型神經(jīng)元更易放電，因此，這些病理學(xué)基礎(chǔ)導(dǎo)致了癲癇發(fā)作的易感性。癲癇的病理生理學(xué)還可能包括血腦屏障的改變，腦實質(zhì)出血的發(fā)生，自由基的損傷，興奮性介質(zhì)如谷氨酸等的釋放和突觸重建的改變等。

2.1 自由基

腦損傷造成自由基增多，自由基抑制膠質(zhì)細(xì)胞對谷氨酸的攝入作用，造成細(xì)胞外谷氨酸這種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的增加［3］，N－甲基－D－天 （門）冬氨酸（NMDA）受體由谷氨酸激活并通過誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)來調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞的壞死和凋亡。谷氨酸能的突觸后密集區(qū)存在一種腳手架蛋白為神經(jīng)元的突觸內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的突觸后密度蛋白－95（PSD－95），參與神經(jīng)元突觸的重建過程，可以通過其他蛋白和不同的結(jié)構(gòu)域之間的作用，在介導(dǎo)與整合NMDA受體信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有關(guān)鍵作用［4］。PSD－95復(fù)合物是隨著NMDA受體激活而產(chǎn)生的，與酪氨酸磷酸化激酶正相相關(guān)，與神經(jīng)受損有關(guān)。PSD－95表達(dá)與神經(jīng)元的特異性標(biāo)記免疫反應(yīng)呈正相關(guān)，與癲癇的發(fā)作呈反相關(guān)。角質(zhì)細(xì)胞性氨基酸轉(zhuǎn)運體的表達(dá)是由神經(jīng)元死亡后活化的小膠質(zhì)細(xì)胞及它所吞噬的碎片來完成的，清除谷氨酸保護受損的神經(jīng)元［5］，突觸重建和維持由PSD－95細(xì)胞表達(dá)而開啟。因此PSD－95錯誤表達(dá)不但可引起神經(jīng)元壞死或者凋亡，還可誘發(fā)癲癇。此外，反應(yīng)性氧自由基（如過氧化氫）、反應(yīng)性氮自由基（如一氧化氮）可激活谷氨酸和NMDA的興奮性氨基酸受體活性。反應(yīng)性氧自由基可引起神經(jīng)元膜的成分不飽和脂肪酸過氧化，后導(dǎo)致去極化。另外，反應(yīng)性氧自由基加速腦內(nèi)神經(jīng)毒性胍類化合物的產(chǎn)生并使神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變，最終增加甘氨酸的釋放，減少γ－氨基丁酸（GABA）的釋放，通過此方式阻止GABA與其受體結(jié)合引起癲癇［6］。興奮毒性NMDA受體是由興奮性氨基酸釋放的增加而啟動的，隨后產(chǎn)生NO和反應(yīng)性氧自由基，結(jié)果導(dǎo)致惡性循環(huán)誘發(fā)癲癇。因此，可以說明興奮性氨基酸是癲癇發(fā)作的啟動因素。另外，在癲癇動物模型中顯示，NMDA的興奮毒性氨基酸受體的刺激可引起合成和釋放NO，引起癲癇發(fā)作。有研究顯示NO也具有抗癲癇作用，以上研究表明自由基的產(chǎn)生是與PTE的發(fā)病機制可能有關(guān)的。

2.2 突觸重建

近些年，大腦可塑性研究是目前癲癇病因?qū)W研究主要方向。監(jiān)測PTE動物模型中各突觸重建標(biāo)志物是通過原位雜交和免疫組織化學(xué)的方法來完成的，其間發(fā)現(xiàn)突觸重建與PTE的發(fā)病機制是有關(guān)系的。外傷使海馬回路的突觸功能受損，致認(rèn)知障礙與癥狀性癲癇。在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中，外向性生長的軸突提供導(dǎo)向作用，主要通過突觸重構(gòu)和苔蘚纖維發(fā)芽致癇。有學(xué)者將鐵離子注射入動物杏仁體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射側(cè)海馬的錐體細(xì)胞大量脫失，雙側(cè)海馬組織內(nèi)均有膠質(zhì)細(xì)胞增生和齒狀回突觸重建，此結(jié)果表明，海馬組織膠質(zhì)增生、神經(jīng)元損壞和突觸重建是PTE的病理學(xué)基礎(chǔ)。有學(xué)者應(yīng)用注射戊四氮來建立動物模型，引起反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生和神經(jīng)元可塑性變化，誘發(fā)癲癇發(fā)作。另有部分學(xué)者在實驗中證明托吡酯能抑制突觸重建來控制癲癇。以上結(jié)果表明，PTE的發(fā)病機制與異常突觸重建密切相關(guān)。

2.3 腦外傷后神經(jīng)元的改變

癲癇發(fā)作時，動物模型反應(yīng)性突觸再生過程中，海馬神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（NCAM）的表達(dá)增高。NCAM分布在：（1）門區(qū)顆粒細(xì)胞層內(nèi)側(cè)邊緣；（2）顆粒細(xì)胞層的神經(jīng)軸突；（3）苔蘚纖維。動物模型中，顆粒上區(qū)分子層、異常軸突出芽的部分、新產(chǎn)生的突觸中均出現(xiàn)了NCAM的表達(dá)，因而被視為顳葉癲癇海馬發(fā)生可塑性變化標(biāo)記之一。苔蘚纖維是顆粒細(xì)胞的軸突由顆粒細(xì)胞層發(fā)出至區(qū)錐體層和門區(qū)神經(jīng)元，分支在門區(qū)形成密集網(wǎng)絡(luò)。有研究表明，NCAM在內(nèi)分子層陽性反應(yīng)密度和苔蘚纖維出芽密度呈正比，由此判斷其免疫活性部分位于顆粒細(xì)胞生長的軸突內(nèi)；而某些伸展至分子層，發(fā)生可塑性改變的顆粒細(xì)胞樹突中也發(fā)現(xiàn)NCAM的表達(dá)，提示突觸再發(fā)生位于癲癇性齒狀回神經(jīng)元范圍內(nèi)，表明復(fù)發(fā)性癲癇的發(fā)作可致海馬齒狀回顆粒上區(qū)苔蘚纖維出芽。顆粒細(xì)胞的生長相關(guān)蛋白－43（growth associated protein，GAP－43）是突觸前可塑性內(nèi)在的決定因素，是一種神經(jīng)元生長相關(guān)磷蛋白。有結(jié)果表明GAP－43基因表達(dá)隨著突觸連接重建而出現(xiàn)，并隨著重建的完成而下降，甚至消失。因此神經(jīng)元發(fā)育和可塑性的分子標(biāo)志物首選被認(rèn)為是GAP－43。顳葉癲癇的發(fā)病機制可能與NCAM和GAP－43有關(guān)，但如何通過對抗它們?nèi)シ乐物D葉癲癇，尚需進一步研究［7］。

2.4 腦組織損傷后免疫機制的改變

腦損傷后導(dǎo)致全身急性炎性反應(yīng)中大量促炎性細(xì)胞因子釋放［8］。這些因子是一類可溶性多肽，與免疫活化和炎性反應(yīng)有關(guān)，并由機體的免疫細(xì)胞與非免疫細(xì)胞分泌的，主要包括 TNF－α、IL－1β、IL－6、IL－8、IL－16［9］。急性腦損傷的嚴(yán)重程度和癲癇的發(fā)作與 TNF－α、IL－1β、IL－6 的 水 平 呈 正 相 關(guān)［10］。 此外，腦損傷患者血清中TNF－α和IL－1β較IL－6變化較敏感，以此可判斷腦損傷病情的變化。C反應(yīng)蛋白（CRP）是一種急性時相反應(yīng)的蛋白，正常外周血中含量極少［10］。各種形式組織的損傷都會使肝臟合成的CRP在短時間內(nèi)急劇增加，通過激活巨噬細(xì)胞與補體系統(tǒng)，促進損傷組織的清除，減少健康組織的受累［11］。因此，CRP水平變化可在一定程度上反映腦損傷患者的病情嚴(yán)重程度［10］。CRP、TNF－α、IL－1β、IL－6形成相互調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)，IL－6能調(diào)控 CRP的產(chǎn)生，而TNF－α和IL－1β能誘導(dǎo)IL－6的生成與分泌［12，13］。CRP 同 TNF－α、IL－1β、IL－6 均 呈 正 相 關(guān)性，這些因素均在PTE的發(fā)病機制中起重要作用。

2.5 外傷后腦基因的表達(dá)改變

根據(jù)功能與結(jié)構(gòu)同源性的不同，半胱氨酸－天門冬氨酸－蛋白酶（caspase）可以分成3類：凋亡啟動因子、凋亡執(zhí)行因子、炎癥介導(dǎo)因子。一般細(xì)胞內(nèi)存在的caspase家族都是酶原，都含QACXG五肽序列、前結(jié)構(gòu)域prodomain和酶作用域。在caspase瀑布中的位置一般被認(rèn)為可以決定prodomain的長短。Caspase的作用主要是通過死亡受體CD95（也稱Fas，DR2，APO－1）與 TRA LR1／R2介導(dǎo)的死亡信號傳導(dǎo)過程中所表現(xiàn)的。作為凋亡啟動因子，許多因素可啟動凋亡程序，最后導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，比如外傷等。有研究結(jié)果提示［14］從分子水平、蛋白水平均檢測到caspase基因和蛋白在PTE組高表達(dá)，增快細(xì)胞凋亡。因此，PTE的發(fā)病原因可能與神經(jīng)元細(xì)胞凋亡有關(guān)，caspase高表達(dá)在PTE的發(fā)病機制中起到促進作用。

3 結(jié)語與展望

PTE的發(fā)病機制、預(yù)防及治療仍存在許多問題有待深入研究，只有完全弄清楚外傷性癲癇的整個發(fā)生、發(fā)展過程，才能找到行之有效的防治辦法。通過學(xué)習(xí)近期文獻(xiàn)我們發(fā)現(xiàn)，大量的自由基產(chǎn)生和異常突觸重建與PTE的發(fā)病機制密切相關(guān)。為我們今后的研究提供了一些新的方向：第一，PSD－95被證明參與癲癇發(fā)病，但它與突觸重塑的關(guān)系尚未明確，在臨床當(dāng)中研究如何干預(yù)腦內(nèi)PSD－95的表達(dá)，從而控制癲癇發(fā)作是一個新的方向；第二，通過如何抑制異常的突觸重建來防治PTE；第三，如何通過抑制NCAM與GAP－43去預(yù)防癲癇發(fā)生；第四，進一步探討急性腦損傷后外周血中 TNF－α、IL－1β、IL－6、CRP的水平與PTE之間的關(guān)系。

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