方 慧, 王旭開

（第三軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所心血管內科, 重慶市心血管病研究所, 重慶 400042）

大型流行病學調查研究[1,2]發(fā)現(xiàn)2型糖尿?。ㄓ绕涫欠逝终撸┫嚓P的冠心病發(fā)生率和病死率呈上升趨勢，并逐漸成為公眾健康問題的焦點。絕大多數(shù)學者認為一系列代謝紊亂（如糖代謝、脂代謝紊亂），肥胖，高血壓，炎癥，胰島素抵抗，代償性高胰島素血癥等是2型糖尿病患者冠心病發(fā)生發(fā)展的高危因素，但其具體機制仍未完全研究清楚。尤其關于胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥自身的致病作用仍存在很大的爭議，本文著重從胰島素的角度，將其在2型糖尿病合并冠心病中的作用研究進展作一簡短綜述。

1 胰島素在2型糖尿病患者合并冠心病中作用的流行病學資料

1.1 支持胰島素促冠心病發(fā)生發(fā)展的流行病學證據(jù)

早在1998年，經典的赫爾辛基研究就發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥能增加非糖尿病患者患冠心病風險[3]。這項研究報道了高胰島素血癥是冠心病的獨立危險因子，冠心病的其他危險因素均與其存在顯著相關。這意味著血漿胰島素可能是這些冠心病危險因素的“罪惡原宗”。但是，很少有研究在2型糖尿病患者中證明這一點。因為血漿胰島素在胰島素敏感性正常時實質上代表的是胰島素抵抗指標，而2型糖尿病患者核心致病機制正是胰島素抵抗的發(fā)生，此時胰島內分泌功能已經發(fā)生障礙，血漿胰島素水平再不能反映胰島素抵抗程度。因此，在2型糖尿病人群中的研究，學者們往往觀察或者是采用外源性的胰島素干預的方式進行。來源于瑞典冠狀動脈成形術注冊中心（Swedish Coronary Angiography And Angioplasty Registry，SCAAR）的大樣本回顧性隊列研究[4]將納入的1萬多名2型糖尿病患者按使用的降糖方案分為4個組（未治療組、口服降糖藥組、胰島素+口服降糖藥組以及僅胰島素治療組），以死亡為終點事件，并對其進行約4.14年的隨訪。隨訪資料統(tǒng)計分析顯示4個組的病死率分別為19.2%、17.4%、22.9%以及28.1%，以未治療組為比較基底，胰島素+口服降糖藥組以及僅胰島素治療組的死亡風險分別為1.27（95% CI 1.12～1.43）和1.62（95%CI 1.44～1.83），經過多重調整后其死亡風險明顯下降，但仍然具有統(tǒng)計學意義，分別為1.22（95%CI 1.06～1.40）和1.17（95%CI 1.03～1.35）。因此，推測胰島素可能是通過其他危險因素發(fā)揮致血管病變作用的。而且，外源性的胰島素本身可能還具有促心血管病變的作用。但由于上述的研究類型決定了無法排除目前未知的混雜因素的存在，其結果可靠性仍需要證據(jù)級別更高的雙盲隨機對照試驗進一步檢驗。這兩項研究都發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥與其他的傳統(tǒng)危險因素具有顯著相關性，是否提示高胰島素血癥即根源呢？Reaven[5]提到全身各個組織（尤其是肝臟、肌肉、脂肪組織、腎臟以及交感神經系統(tǒng)等）對胰島素作用的敏感性差異性很大，即使在同一器官組織中胰島素作用的通路對其敏感性也是有差別的。這就不難解釋2型糖尿病患者可能存在血糖紊亂、血脂紊亂、尿酸代謝紊亂以及高血壓等代謝紊亂綜合征。

能反映臨床真實世界的DES DE注冊研究[6]的基線資料表明：與非胰島素依賴性糖尿病組比較，胰島素依賴性糖尿病組的冠狀動脈病變更為廣泛。為期約1年的隨訪資料分析發(fā)現(xiàn)：胰島素依賴糖尿病組的總死亡風險、靶血管再狹窄風險、血栓事件風險更高。該結果在扣除了兩組間的異質性基線資料項目后仍然具有統(tǒng)計學意義。該項研究資料來源于98個中心的581例胰島素依賴性糖尿病以及1078例非胰島素依賴糖尿病患者，一級終點事件、復合死亡事件包括所有原因所致的死亡，次級終點事件、靶血管再狹窄定義為針對于靶血管再次進行的經皮冠狀動脈介入術或冠狀動脈旁路移植術等治療，得出了與赫爾辛基研究一致的結果。提示胰島素可能的確有促冠狀動脈病變的作用。但研究時間僅有1年，有理由期待隨訪時間更長的分析結果。

1.2 不支持胰島素促冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發(fā)生發(fā)展的流行病學證據(jù)

關于胰島素在2型糖尿病患者中對冠狀動脈粥樣硬化的作用，研究結果不盡相同。Schelbert[7]采用PET檢測心肌的血流情況，卻發(fā)現(xiàn)胰島素的輸注治療能夠明顯改善2型糖尿病患者冠狀動脈循環(huán)功能。但心肌血流的改善并不意味著冠狀動脈病變好轉，其對冠狀動脈血管的長期效應值得進一步地觀察和研究。

Breen等[8]指出，近年的研究表明在體內的胰島素自身具有降低游離脂肪酸、抗血栓、抗炎癥以及舒張血管等功能，同時又具有促炎、促進血管平滑肌細胞的增殖、遷移等促冠狀動脈病變作用。胰島素抵抗選擇性損壞了它的保護機制，從而導致各種“胰島素源”的代謝紊亂。但是在Frye等[9]的實驗設計中兩組間除血糖控制水平（主要影響微血管）外其他混雜因素基本匹配，2型糖尿病患者意味著胰島素抵抗的背景存在，這種情況下胰島素的保護作用無法完全發(fā)揮，而隨之產生的各項代謝紊亂在兩組間又人為地平衡了。所以，可能會出現(xiàn)陰性結果。例如，專門為2型糖尿病合并冠心病患者選擇最優(yōu)治療方案的大型隨機對照實驗BARI 2D研究。該項研究[9]中Frye等隨機納入了2368例，以死亡事件和心血管事件（心肌梗死和卒中）為終點事件，隨訪5.3年。結果發(fā)現(xiàn)使用胰島素增敏藥物組和使用胰島素組間的5年生存率和主要心血管事件發(fā)生率無顯著差異。

緊接著，在BARI 2D中的一項回顧性分析中，Pop-Busui等[10]發(fā)現(xiàn)了非常奇怪的現(xiàn)象——使用胰島素組的冠狀動脈高度狹窄（≥70%）者數(shù)量較未使用組少，而伴隨更多的心血管疾病高危因素：炎癥因子水平增高、肥胖、血糖控制欠佳以及糖尿病患病時間長等。但必須明白，冠狀動脈的狹窄程度不等于斑塊的危險性，更不完全代表冠狀動脈病變的嚴重程度，而伴隨的炎癥等冠心病危險因子才是使斑塊容易破裂的罪魁禍首。所以，胰島素在2型糖尿病患者的背景下引發(fā)的各種危險因子有促冠狀動脈病變的作用，這才是需要警惕和干預的。遺憾的是目前此類研究很少采用冠狀動脈血管內超聲來評估冠狀動脈病變嚴重程度，從而進一步證實此說法。

2 胰島素在2型糖尿病中促冠狀動脈粥樣硬化病變的機制

2型糖尿病患者冠心病的發(fā)生率、死亡率高，胰島素本身雖然對冠狀動脈的作用具有雙向性，但在2型糖尿病背景下總體還是表現(xiàn)為促冠狀動脈粥樣硬化病變的作用。該致病機制目前仍未完全研究清楚，現(xiàn)將目前的研究結果簡述其下：Defronzo[11]指出來源于脂肪組織的細胞因子、游離脂肪酸等通過激活炎癥通路，使部分胰島素受體（IR）和胰島素受體底物（IRS）的絲、蘇氨酸磷酸化，抑制了它們在磷酸肌醇3激酶（phosphoinositide-3-kinase，PI3-K）途徑中的酪氨酸磷酸化，從而發(fā)生胰島素抵抗。此時，代償性高胰島素血癥作用于完整未受損的絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）途徑，導致血管平滑肌細胞的異常增殖、遷移以及表型的轉化[12]，膠原物質和炎癥介質的大量合成；而介導正常代謝、血管內皮功能、抗炎、抗血栓等的PI3-K途徑受損不能完全發(fā)揮胰島素的保護作用（部分保護作用已經在基因敲除動物模型中被證實[8]）；同時產生的炎癥介質進一步惡化胰島素抵抗狀態(tài)，進而產生惡性循環(huán)。繼而產生的血糖紊亂、血脂紊亂、高血壓、內皮功能障礙、炎癥因子、血管平滑肌細胞表型轉化等共同促進冠狀動脈粥樣硬化病變的發(fā)生發(fā)展。即普遍被接受的“雙信號通路”假說。

3 展 望

綜上所述，已有的臨床研究中，多項大樣本臨床研究結果不完全一致，需要有更多像BARI 2D的隨機對照試驗來進一步證實胰島素在胰島素抵抗存在的情況下對冠狀動脈粥樣硬化病變的作用，并制定出針對于2型糖尿病患者的防治冠心病最優(yōu)方案。但須更加注意對混雜因素和各環(huán)節(jié)的偏倚的嚴格控制（尤其保持血糖和體質量在胰島素干預前后的無差異性）。其次，血管內超聲在該類課題研究中的應用以便更準確地評估冠狀動脈病變性質及程度，顯得尤為重要，但遺憾的是在該領域中該項檢查手段應用太少。在基礎研究方面，“胰島素雙信號通路假說”僅能解釋肥胖伴2型糖尿合并冠心病患者，而非肥胖者的致病機制仍待進一步研究探討。再者，類似人體內的動脈粥樣硬化和斑塊破裂后血栓形成的動物模型亟待復制，以便研究得出更接近人體內環(huán)境的實驗結果。此外，探索相關的基因多態(tài)性的功能有望打破對胰島素作用認識的瓶頸。

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