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        腫瘤微環(huán)境影響乳腺癌耐藥蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)控的研究進(jìn)展

        2013-01-22 06:48:14柯萍袁琳娜陸寧郭志琴張燕萍鄔萬新
        浙江醫(yī)學(xué) 2013年22期
        關(guān)鍵詞:生長因子可溶性調(diào)控

        柯萍 袁琳娜 陸寧 郭志琴 張燕萍 鄔萬新

        腫瘤微環(huán)境影響乳腺癌耐藥蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)控的研究進(jìn)展

        柯萍 袁琳娜 陸寧 郭志琴 張燕萍 鄔萬新

        乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)是ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族G亞家族重要成員之一。該基因(Gene ID:9429)于1998年由Doyle等[1]應(yīng)用mRNA指紋技術(shù)在人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7/AdrVp細(xì)胞中首次克隆,又名ABCG2蛋白。BCRP能夠?qū)⑦M(jìn)入乳腺癌細(xì)胞內(nèi)的多種化療藥泵出細(xì)胞外,如5-FU、阿霉素、托泊替康、甲氨蝶呤、喜樹堿及多柔比星等,從而使細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性,在乳腺癌多藥耐藥方面有著不可忽視的地位。因此,研究其轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制對(duì)逆轉(zhuǎn)乳腺癌的多藥耐藥,提高化療療效具有十分重要的意義。目前,對(duì)于BCRP的調(diào)控方面研究甚少。研究表明,BCRP啟動(dòng)子的兩個(gè)調(diào)節(jié)因素缺氧和雌激素受體(estrogen receptor,ER)[2-3]在控制BCRP表達(dá)方面發(fā)揮作用;另外,BCRP的轉(zhuǎn)錄調(diào)控還受到腫瘤微環(huán)境及多種轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子和生長因子等的共同協(xié)調(diào)。

        腫瘤微環(huán)境是指腫瘤細(xì)胞周圍的間質(zhì)細(xì)胞及其分泌的各種可溶性因子、基質(zhì)等,其在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中所起的重要作用已漸漸為人們所知,而其對(duì)化療耐藥的影響目前研究不多。本文就近年來腫瘤微環(huán)境在BCRP的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制中所起的作用作一綜述。

        1 腫瘤微環(huán)境對(duì)BCRP調(diào)控的影響

        缺氧是實(shí)體腫瘤微環(huán)境的基本特征之一。研究表明,低氧可以正向調(diào)節(jié)BCRP的表達(dá),隨后的研究證實(shí)這是由缺氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia-inducible factor 1,HIF-1)[2]和HIF-2[4]與BCRP啟動(dòng)子上的缺氧反應(yīng)元件(hypoxia response element,HRE)結(jié)合而介導(dǎo)的。缺氧條件下,脯氨酸羥化酶活性被抑制,HIF-1蛋白穩(wěn)定性增加并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi),與HIF-2結(jié)合成有活性的HIF,后者募集輔激活蛋白CBP/p300,并結(jié)合到BCRP啟動(dòng)子上的HRE,從而啟動(dòng)BCRP基因的表達(dá)。

        2 腫瘤微環(huán)境中的可溶性因子對(duì)BCRP調(diào)控的影響

        腫瘤微環(huán)境中的可溶性因子如轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-B,TGF-β)、表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)、HIF-1、胰島素樣生長因子Ⅱ[5]等可直接影響B(tài)CRP的轉(zhuǎn)錄調(diào)控,或是通過參與某些信號(hào)通路(如PTEN/PI3K/AKT等)而在BCRP的轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮重要作用[6]。

        NF-κB能通過與BCRP啟動(dòng)子區(qū)NF-κB(p50)位點(diǎn)(-27/-18)結(jié)合而激活BCRP的表達(dá)。在野生型p53(wild-type p53,wt-p53)低表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞系MCF-7細(xì)胞中,wt-p53通過抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性進(jìn)而下調(diào)BCRP mRNA和蛋白表達(dá)水平,使細(xì)胞對(duì)MTX的敏感性明顯增加[7]。

        TGF-β能與乳腺癌細(xì)胞膜上具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的受體TβRⅠ和TβRⅡ結(jié)合而激活受體,激活的TβRⅡ磷酸化Smad2/3,后者與Smad4結(jié)合形成Smad2/3-Smad4復(fù)合體并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi),與BCRP啟動(dòng)子及增強(qiáng)子區(qū)發(fā)生特異性結(jié)合而介導(dǎo)BCRP mRNA的表達(dá)[8]。

        EGF可誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞中BCRP mRNA的表達(dá),該效應(yīng)與EGF誘導(dǎo)細(xì)胞中MAP激酶ERK1/2和JNK/ SAPK磷酸化有關(guān)。然而,Imai等[9]報(bào)道EGF可通過激活ERK1/2及其下游分子RSK進(jìn)而抑制MCF-7細(xì)胞中BCRP的轉(zhuǎn)錄,抑制ERK激酶(MEK)可上調(diào)BCRPmRNA表達(dá)水平。這表明EGF能對(duì)BCRP進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)。

        在外源性人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)過表達(dá)的MCF-7細(xì)胞中,BCRP表達(dá)水平明顯升高,而這一效應(yīng)能被PI3K抑制劑LY294002、IκB磷酸化抑制劑Bayl1-7082和顯性負(fù)突變IκBα所消除[10],提示HER-2可能通過PI3K/ AKT/NF-κB信號(hào)通路激活BCRP的轉(zhuǎn)錄。而又有研究表明,HER-2與HIF-1之間存在顯著相關(guān)性,兩者之間可能存在內(nèi)在的調(diào)節(jié)機(jī)制,認(rèn)為HER-2有可能通過HIF-1的信號(hào)通路來影響B(tài)CRP的表達(dá),這表明HER-2對(duì)BCRP的調(diào)節(jié)受多個(gè)信號(hào)通路的調(diào)控,而腫瘤微環(huán)境中的可溶性因子如HIF-1在這些信號(hào)通路中起著重要作用,間接地參與了BCRP的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。

        雌二醇(E2)能誘導(dǎo)ER陽性MCF-7細(xì)胞中BCRP的表達(dá)。其對(duì)BCRP的轉(zhuǎn)錄調(diào)控主要是通過ERα與雌激素反應(yīng)元件(estrogen response relement,ERE)結(jié)合所介導(dǎo)的。而與E2單獨(dú)處理相比,聯(lián)合TNF-α可使MCF-7細(xì)胞中BCRP mRNA和蛋白表達(dá)水平明顯升高,且在TNF-α存在的情況下,E2以劑量依賴性方式激活BCRP的表達(dá)。但E2對(duì)BCRP表達(dá)作用存在爭(zhēng)議,有研究表明,在MCF-7細(xì)胞中,E2、雌酮、已烯雌酚以ER依賴性方式下調(diào)BCRP蛋白的表達(dá),而不影響MCF-7細(xì)胞中BCRP的mRNA表達(dá)[11]。

        另外,腫瘤微環(huán)境中的某些炎癥介質(zhì)如IL-1β和TNF-α也可上調(diào)BCRP mRNA和蛋白的表達(dá)水平。

        綜上所述,腫瘤微環(huán)境及其內(nèi)的可溶性因子在BCRP的表達(dá)調(diào)控中起著重要作用,而其具體作用機(jī)制仍有待深入研究。不過有理由相信,隨著對(duì)腫瘤微環(huán)境及BCRP的不斷了解,其有望成為控制乳腺癌耐藥,提高化療療效的新靶點(diǎn)。

        [1]Doyle L A,Yang W,Abruzzo L V,et al.A multidrug transporter from human MCF-7 breast cancer cells[J].Proc Natl Acad Sci U S A, 1998,95(26):15665-15670.

        [2]Krishnamurthy P,Ross D D,Nakanishi T,et al.The stem cell marker BCRP/ABCG2/ABCG2 enhances hypoxic cell survival through interactions with heme[J].J Biol Chem,2004,279(23):24218-24225.

        [3]Ee P L,Kamalakaran S,Tonetti D,et al.Identification of a novel estrogen response element in the breast cancer resistance protein(ABCG2)gene[J].Cancer Res,2004,64(4):1247-1251.

        [4]Martin C M,Ferdous A,Gallardo T,et al.Hypoxia-inducible factor-2alpha transactivates Abcg2 and promotes cytoprotection in cardiac side population cells[J].Circ Res,2008,102(9):1075-1081.

        [5]Evseenko D A,Paxton J W,Keelan J A.Independent regulation of apical and basolateral drug transporter expression and function in placental trophoblasts by cytokines,steroids,and growth factors [J].Drug Metab Dispos,2007,35(4):595-601.

        [6]Hartz A M S,Madole E K,Miller D S,et al.Estrogen receptor β signaling through phosphatase and tensin homolog/phospoinositide3-kinase/Akt/glycogensynthasekinase3down-regulates blood-brain barrier breast cancer resistance protein[J].J Pharmacol Exp Ther,2010,334(2):467-476.

        [7]Wang X D,Wu X G,Wang C K,et al.Transcriptional suppression of breast cancer resistance protein(BCRP)by wild-type p53 through the NF-κB pathway in MCF-7 cells[J].FEBS Lett,2010, 584(15):3392-3397.

        [8]Ehata S,Johansson E,Katayama R,et al.Transforming growth factor-βdecreases the cancer-initiating cell population within diffuse-type gastric carcinoma cells[J].Oncogene,2011,30(14): 1693-1705.

        [9]ImaiY,OhmoriK,Yasuda S,etal.Breastcancerresistanceprotein/ ABCG2 is differentially regulated downstream of extracellular signal-regulatedkinase[J].CancerSci,2009,100(6):1118-1127.

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        [11]Wakabayashi K,Tamura A.Genetic polymorphisms of human ABC transporter ABCG2:porphyria risk and ER quality control[J].Seikagaku,2007,79(2):151-157.

        2013-06-13)

        (本文編輯:胥昀)

        嘉興市科技計(jì)劃項(xiàng)目(2010AY1033)

        314000 嘉興市第一醫(yī)院病理科

        鄔萬新,E-mail:wanxinwu@hotmail.com

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